探秘中国南方 ATTRv-PN：TTR Ala97Ser 突变的临床特征与意义

为解决 ATTRv-PN（遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病）中 TTR Ala97Ser 突变相关临床特征不明等问题，研究人员对 20 个家庭的 21 名患者开展研究。结果显示患者有性别差异、晚发等特征。该研究为疾病防控及诊断提供依据。

　　在医学的神秘世界里，有一些罕见病如同隐藏在黑暗中的谜题，让医生和研究人员不断探索。遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR^v-PN）就是这样一种疾病，它由 TTR 基因突变引起，像一个狡猾的 “病魔”，在多个系统中捣乱，尤其是外周和自主神经系统。这种疾病在全球多个国家都有出现，不同地区的突变类型还各有特点。

在中国，ATTR^v-PN 相对少见，而 TTR Ala97Ser 突变以往在台湾地区的中国家族中较为常见，但在中国大陆的研究较少。之前虽有相关病例报告，但对于这种突变在中国大陆患者中的具体情况，如临床特征、流行病学特点等，仍知之甚少。为了揭开这些谜团，来自南方医科大学南方医院、北京大学第一医院、中南大学湘雅三医院的研究人员踏上了探索之旅。

研究人员从 2013 年 9 月至 2024 年 9 月，按照严格的临床和电生理标准，在这三家医院的神经内科精心挑选了 20 个家庭的 21 名 ATTR^v-PN 患者，这些患者都带有 TTR Ala97Ser 突变。研究结果令人眼前一亮。

从患者基本情况来看，性别差异十分明显，男性患者多达 18 人，女性仅有 3 人。患者发病都比较晚，平均年龄为 56.5±7.2 岁 。而且从发病到确诊，中间竟然间隔了 4.9±3.9 年，这无疑给治疗增加了难度。患者刚开始出现的症状多种多样，最常见的是肢体麻木，有 15 名患者首发此症状。另外，像下肢无力、腹泻便秘、勃起功能障碍等也有患者出现。

在临床症状方面，几乎所有患者都有感觉异常，近半数患者肢体疼痛，多数患者肌腱反射减弱，还有不少患者出现腕管综合征。自主神经功能障碍也很突出，18 名患者有此问题，具体表现为便秘、腹泻便秘交替、体位性低血压等，男性患者中 9/18 存在勃起功能障碍。在多系统评估中发现，心脏功能障碍最为常见，有 17 名患者出现；肾脏和眼部功能障碍相对较少，各有 4 名患者。

神经电生理检查结果显示，患者呈现轴突型感觉运动多发性神经病。感觉神经动作电位（SNAP）和复合肌肉动作电位（CMAP）的幅度都有不同程度下降，且 SNAP 下降更明显，下肢神经损伤比上肢更严重。

在组织病理学检查中，15 名患者进行了神经活检，其中 11 名（73.3%）刚果红染色呈阳性，这意味着发现了淀粉样物质沉积。

不过，这些患者的误诊情况也很严重，17 名患者曾被误诊为其他疾病，比如慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病（CIDP）、周围神经病等。在治疗上，多数患者一开始使用他法米地（tafamidis）治疗，但因费用等因素，只有 12 名患者坚持用药，还有部分患者尝试二氟尼柳（diflunisal）治疗，却因胃肠道不良反应而停药。

研究人员还建立了一个评分系统，根据多系统评估结果给患者打分，这有助于更全面地评估病情。

这项研究意义重大。它首次详细地描述了中国大陆地区 ATTR^v-PN 患者中 TTR Ala97Ser 突变的临床特征和流行病学特点，发现了明显的奠基者效应，为基因的传播途径研究提供了线索，也为携带者筛查和三级防控打下了基础。同时，新提出的评分模型能更好地对不同基因型的 ATTR^v-PN 进行分析，有助于早期临床检测和诊断。

在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：一是对患者进行 TTR 基因分析，采集外周静脉血提取 DNA，通过聚合酶链反应（PCR）扩增 TTR 基因的四个外显子，再用桑格测序法（Sanger sequencing）进行测序；二是进行电生理评估，用表面刺激和记录电极对患者上下肢运动和感觉神经进行神经传导研究，并结合 F 波测试；三是进行神经活检和病理评估，取腓肠神经或腓浅神经感觉支进行活检，对标本进行常规染色和特殊染色，还通过电子显微镜观察；四是开展多系统评估，对患者的外周神经系统、自主神经系统、心血管系统、肾脏系统和眼部系统等进行全面检查评估。

研究结果具体如下：

• 临床特征：患者性别比例失衡，男性居多；发病年龄晚，平均 56.5±7.2 岁；首发症状以麻木为主；有多种临床症状，包括肢体无力、感觉异常、自主神经功能障碍、心脏等多器官功能障碍等。
• 神经生理表现：呈现轴突型感觉运动多发性神经病，下肢神经损伤更严重，SNAP 下降比 CMAP 更明显，F 波也有下降。
• 组织病理学发现：15 名患者活检，11 名刚果红染色阳性，神经纤维有退变和再生等变化。
• Tc-99m 焦磷酸盐（PYP）闪烁显像：4 名患者检查，3 名符合转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性（ATTR-CA）标准。
• 误诊和治疗：多数患者曾被误诊；治疗上因费用和不良反应等因素，部分患者无法坚持原有治疗。

研究结论和讨论部分指出，ATTR^v-PN 在中国南方相对罕见，本研究提供了目前最大的 TTR Ala97Ser 突变病例队列。研究发现的奠基者效应、疾病特征等，为后续研究和临床实践提供了重要参考。但研究也存在局限性，如样本量不足、仅来自中国南方、回顾性研究存在数据不完整和选择偏倚等问题。不过，这并不影响该研究的价值，它为未来更深入、更全面的研究指明了方向，期待后续研究能进一步揭示 ATTR^v-PN 的奥秘，为患者带来更多希望。