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本文通过对 1558 名非病理老年志愿者的回顾性研究，探究 13 个非 MHC 嗜睡症相关单核苷酸多态性（SNP）与睡眠效率的关系。发现部分 SNP 与夜间觉醒次数相关，为嗜睡症患者睡眠问题的遗传机制研究提供了新依据，对精准诊疗有重要意义。
嗜睡症与睡眠效率的遗传关联研究
嗜睡症的病症特点与研究背景
嗜睡症 1 型（NT1）是一种终身性、使人衰弱的自身免疫性神经疾病，在欧美人群中患病率为 0.02% 。其症状多在青春期早期出现，过度日间嗜睡（EDS）是所有患者共有的症状，部分患者还会经历猝倒、睡眠瘫痪、入睡前或睡醒时幻觉等。NT1 的发病是由于脑脊液中缺乏食欲素（hypocretin，也称为 orexin），这是由产生食欲素的神经元被破坏导致的，但其病理生理机制尚不清楚，目前认为与遗传和环境风险因素有关。
嗜睡症患者常伴有多种共病，如肥胖，儿科嗜睡症患者的体重指数（BMI）比非嗜睡症患者高 20%。此外，睡眠障碍也是嗜睡症患者常见的问题，其中夜间睡眠中断（DNS）在 30%-95% 的 NT1 患者中存在，但由于定义不统一、测量困难等原因，该症状一直未得到充分研究。DNS 表现为睡眠碎片化，严重影响夜间睡眠质量，进而加重 EDS。
在遗传方面，人类白细胞抗原（HLA） -DQB1*06:02 是 NT1 最强的遗传标记，超过 95% 的确诊病例中都存在该标记。不过，仅有 0.001% 表达该等位基因的个体发病，这表明还有其他基因参与疾病的发生。因此，研究非 MHC 区域的基因变异对嗜睡症患者睡眠的影响具有重要意义。
研究目的与方法
本研究旨在利用曼彻斯特大学正常健康老年人认知纵向研究（UMLCHA）队列的纵向睡眠数据，确定与嗜睡症发病相关的非 MHC 来源的 SNP 变异与睡眠效率之间的关系。
研究选取了 UMLCHA 队列中的 6063 名健康成年志愿者（4238 名女性，1825 名男性，中位年龄 65 岁），在 1982 年至 1994 年间招募。通过个人详细问卷（PDQ）收集睡眠数据及其他人口统计学信息，问卷在 24 年期间分 7 次发放。
研究人员从已发表的全基因组关联研究（GWAS）中筛选出 13 个非 MHC 嗜睡症相关 SNP，这些 SNP 的优势比（OR）大于或等于 1.00，次要等位基因频率（MAF）大于 0.05。1999 年至 2004 年，邀请志愿者提供外周血样本进行 DNA 提取，最终获得 1558 名志愿者的 GWAS 数据。
统计分析采用线性回归分析确定所选 SNP 与睡眠连续测量指标（基线和纵向）的关联，逻辑回归分析用于二元结局指标。分析时将年龄和性别作为协变量，P 值≤0.05 被认为具有统计学意义 。
研究结果
研究对象以女性为主（69.91%），初始招募时平均年龄 65.19 岁，最后一次数据收集时为 82.88 岁。吸烟率随时间下降，饮酒频率增加，自我评估健康状况保持稳定，睡眠药物使用率逐渐降低。
睡眠相关数据显示，“起床” 和 “上床睡觉” 时间在 22 年中变化不大。夜间觉醒次数在第 5 波数据中达到峰值，与年龄增长相关；能整夜睡眠的志愿者比例随年龄下降，但报告入睡困难的志愿者比例却有所降低，且与睡眠药物使用减少趋势一致。
回归分析结果表明，基线线性分析中，rs4290173 与上床睡觉时间和睡眠中点时间相关，rs1154155 与整夜睡眠能力存在名义上的关联。纵向线性分析发现，rs10995245 对防止觉醒有保护作用，rs306336 与每月休息时间减少相关。rs10915020 和 rs1551570 会增加夜间觉醒次数，而 rs2859998 和 rs2834168 则减少夜间觉醒次数。逻辑分析中，仅在初始数据收集时发现 rs1154155 与整夜睡眠存在名义关联，但纵向数据中未得到验证，且未发现 SNP 与入睡困难、使用睡眠药物有显著关联。
讨论与结论
DNS 在嗜睡症患者中普遍存在，但由于评估方法的局限性，其在嗜睡症中的负担尚未完全明确。本研究首次将 DNS 的部分因素归因于患者的遗传特征。研究发现，rs2859998 和 rs2834168 的次要等位基因变体与减少夜间觉醒次数显著相关，它们分别位于参与细胞周期调节和免疫调节的基因区域；rs10915020 和 rs1551570 则与增加夜间觉醒次数相关，涉及细胞功能和免疫调节相关基因。
此外，研究还发现了其他与睡眠相关的基因变异关联，如 rs4290173 与早睡和睡眠中点提前有关，rs10995245 与晚醒有关。这些基因变异可能通过影响免疫调节、细胞功能等机制，进而影响神经系统，干扰睡眠调节。
本研究也存在一定局限性，如未收集睡眠呼吸暂停、不宁腿综合征等相关数据，主观睡眠质量评估存在不准确问题，且未进行多重分析的严格统计校正。尽管如此，本研究首次探索了嗜睡症发病相关 SNP 与患者共病的关联，确定了部分可能导致 DNS 的 SNP。未来研究可进一步完善这些不足，深入探究嗜睡症相关基因变异与共病的关系，遗传筛查有助于为嗜睡症患者的诊断和个性化治疗提供更精准的依据。
