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本文聚焦偏头痛，探讨降钙素基因相关肽（CGRP）与皮质扩散抑制（CSD）的关系。通过动物模型、人体实验及临床证据，表明 CGRP 不仅参与偏头痛疼痛阶段，还在 CSD 过程、先兆症状中发挥作用，为偏头痛治疗研究提供重要参考。
偏头痛与皮质扩散抑制（CSD）
偏头痛是全球最具致残性的疾病之一，部分患者会经历先兆症状。CSD 是一种神经元和神经胶质细胞的去极化波，以 2 - 5mm/min 的速度在大脑皮层传播，之后伴随长时间超极化，被认为是偏头痛先兆的病理生理机制。CSD 的去极化与离子转移、神经递质及代谢物释放有关，比如细胞外钾离子、细胞内钠离子和钙离子大量增加，谷氨酸释放等。谷氨酸通过激活 N - 甲基 - D - 天冬氨酸（NMDA）受体，在 CSD 的起始和传播中发挥重要作用。随着神经元兴奋性改变，血管反应性和血流也会发生变化，先是局部脑血流量增加 3 - 5 分钟，随后出现持续约 1 - 2 小时的低灌注（扩散性缺血）。实验表明，CSD 能激活三叉神经血管神经元，这与患者先兆后头痛发作的时间模式相似，提示三叉神经血管系统（TGVS）的激活对引发偏头痛发作至关重要。该系统激活后会释放神经肽，如降钙素基因相关肽（CGRP）和垂体腺苷酸环化酶激活肽（PACAP），导致小动脉血管舒张、神经源性炎症和肥大细胞脱颗粒，可能促使硬脑膜伤害感受器激活或敏感化。虽然功能磁共振成像（fMRI）证实了 CSD 是先兆的潜在机制，但 CSD 与后续头痛之间的关系仍存在争议。
CGRP 与偏头痛的关联
CGRP 是一种 37 个氨基酸的血管舒张肽，属于降钙素肽家族，在周围感觉神经元和中枢神经系统（CNS）多个部位产生，是偏头痛急性和预防性治疗药物研发的重要靶点。1990 年，人们发现偏头痛发作时，颈外静脉血中 CGRP 水平升高；1993 年，刺激猫的三叉神经节可导致 CGRP 释放，且舒马曲坦能降低 CGRP 水平，缓解偏头痛症状。临床研究发现，给易患偏头痛的患者输注外源性 CGRP 可诱发偏头痛发作，这表明 CGRP 在偏头痛发病机制中具有重要作用。此外，多项研究证实，偏头痛患者发作期和发作间期，血浆、血清、唾液、泪液和脑脊液（CSF）中的 CGRP 水平均高于健康对照者。针对 CGRP 通路开发的治疗药物，如抗 CGRP 受体或配体的单克隆抗体（anti - CGRP mAbs）和 CGRP 受体小分子拮抗剂（gepants），在偏头痛预防和急性治疗中显示出安全性和有效性，这进一步证明了 CGRP 在偏头痛中的重要地位。
CSD 与 CGRP 在动物模型中的关系
认为 CGRP 仅参与偏头痛疼痛阶段的观点过于简单。多项临床前研究表明，CGRP 参与了 CSD 过程和偏头痛先兆，且 CSD 与 TGVS 激活以及随后外周终端释放 CGRP 存在耦合关系。例如，脑膜感觉神经去神经支配后，CSD 依赖的神经源性炎症反应消失。CGRP 可在大脑皮层中枢释放，影响神经活动和血管张力。研究发现，在大鼠大脑中，钾诱导的 CSD 过程中内源性 CGRP 会以钙依赖的方式释放，三种 CGRP 受体拮抗剂（MK - 8825、olcegepant 和 CGRP8 - 37）对新皮层切片中的 CSD 有剂量依赖性抑制作用，且 CSD 还可被 NMDA 受体拮抗剂阻断，但不被 AMPA 受体拮抗剂阻断，托吡酯可抑制 CSD，卡马西平则无此作用。此外，体内实验也表明，给小鼠全身注射 olcegepant 可抑制重复性 CSD 并改变对 CSD 的血管反应；给麻醉大鼠静脉注射 Fremanezumab 可防止 CSD 激活和敏化高阈值三叉神经血管神经元；给清醒且血脑屏障（BBB）完整的大鼠腹腔注射 MK - 8825 虽不能阻断皮层 CSD 波和相关血流动力学变化，但可逆转 CSD 诱导的疼痛相关行为并阻断三叉神经脊束核的神经元激活；在小鼠脑切片中，外源性 CGRP 可逆转抗 CGRP 抗体导致的 CSD 潜伏期延长。这些数据表明，CGRP 拮抗剂可能在中枢水平直接或间接发挥作用。
同时，CSD 也会影响 CGRP 的表达和合成。重复实验诱导的 CSD 事件可使大鼠皮层同侧 CGRP mRNA 和肽水平在 CSD 后 24 小时升高；在大鼠三叉神经节中，诱导的 CSD 显著增强 CGRP 在蛋白质和 mRNA 水平的表达；在偏头痛小鼠模型中，CSD 可使 CSF 成分发生显著变化，其中 CGRP 浓度翻倍，研究人员认为 CSF 将 CGRP 运输到三叉神经节可能直接参与偏头痛头痛的发展。CGRP 合成增加与 CSD 相关，可能通过正反馈增加偏头痛易感性，即 CSD 触发 CGRP 释放和合成，进而增加后续 CSD 和偏头痛发作的概率。
CGRP 还可能介导 CSD 过程中神经元活动与脑充血之间的耦合。在兔和猫的 CSD 模型中，局部应用 CGRP 受体抑制剂 [8 - 37] 可减少 CSD 诱导的软脑膜扩张；局部应用 CGRP 受体拮抗剂也可减少与 CSD 相关的高灌注。这些结果表明，CGRP 可能是 CSD 的血管调节剂，脑膜局部释放的 CGRP 有助于 CSD 诱导的扩张，存在血管 - 神经耦合的双向关系，即血管张力的改变可调节神经元活动。
人体偏头痛模型中的证据
激发实验表明，静脉输注 CGRP 可诱发有或无先兆的偏头痛患者出现偏头痛样发作，在有先兆的患者中也有一定程度的诱发作用。在仅经历典型先兆偏头痛发作的患者中，输注 CGRP 使 57% 的患者出现无先兆的偏头痛样发作，28% 的患者报告出现典型先兆症状。在一项开放标签、单臂、非随机试验中，给 34 例有先兆偏头痛患者静脉注射 CGRP 后，38% 的参与者出现有先兆偏头痛发作。研究人员认为，CGRP 作用于脑膜动脉，启动伤害性信息传递，到达躯体感觉皮层和其他与偏头痛疼痛感知相关的皮层 / 皮层下区域。在易感个体中，到达视觉皮层等区域的兴奋性刺激可能达到触发 CSD 的阈值。这些发现表明，大多数偏头痛患者在输注 CGRP 后会出现延迟的偏头痛样发作，包括偏头痛先兆发作，这表明存在与 CGRP 相关的共同级联反应，引发两种表型患者的头痛和先兆。
抗 CGRP mAbs 对偏头痛先兆有效性的临床证据
抗 CGRP mAbs 能减少先兆发作频率和强度，这间接证明了 CGRP 在 CSD 中的作用。在真实世界研究和临床试验的事后分析中，抗 CGRP 药物对有先兆和无先兆的偏头痛患者均有相似疗效，可同时减少有先兆和无先兆偏头痛发作的次数。在事后分析中，galcanezumab、eptinezumab 和 erenumab 对有先兆和无先兆患者的疗效相似。在其他针对有先兆偏头痛患者使用抗 CGRP mAbs 治疗的真实世界前瞻性、回顾性研究或病例系列中，无论使用哪种抗 CGRP mAbs 或偏头痛类型（发作性或慢性偏头痛），都观察到先兆发生率、强度和持续时间降低，部分研究显示先兆次数减少，甚至完全消失。
近期一项病例系列研究描述了 galcanezumab 对散发性和家族性偏瘫型偏头痛患者的有效性，除两名患者外，所有患者的虚弱症状均得到改善。携带与人类家族性偏瘫型偏头痛 3 型相关的 SCN1A 突变小鼠会出现从视觉皮层传播到运动皮层的自发性 CSD。CGRP 和 CGRP 受体遍布 CNS，由于抗 CGRP mAbs 和 gepants 的分子大小和肽性质，它们很难穿过 BBB。在大鼠中，galcanezumab 在 CNS 中的浓度仅为血浆浓度的 0.1 - 0.3%，其作用被认为是通过外周作用位点发挥的，但 CGRP 阻断在偏头痛中的作用是通过中枢还是外周机制介导仍不清楚。三叉神经节一直被认为缺乏 BBB，可能是 gepants 和抗 CGRP mAbs 的作用靶点。然而，近期研究表明，CSF 可将溶质从皮层运输到三叉神经节，促进 CNS 与外周之间的非突触通信。此外，目前尚不清楚在有先兆的自发性偏头痛发作过程中 BBB 是否保持完整，以及 BBB 在整个大脑中是否均匀紧密，因为特定区域可能比其他区域受到的 BBB 保护更少。因此，如果先兆起源于皮层，抗 CGRP mAbs 在该水平的直接作用仍有待证明；或者，在外周抑制 CGRP 或 CGRP 受体可能间接影响大脑功能，包括 CSD。
对相关观点的回应
有研究质疑 CGRP 在 CSD 中的作用，本文对此进行了回应。从电生理、体内和体外模型的证据来看，CGRP 在中枢和外周可能具有双重作用，CGRP 拮抗作用可能破坏 CSD 中的神经血管耦合，减少甚至预防神经元和 / 或血管事件的发生。体外研究表明，钾诱导的 CSD 过程中会释放内源性 CGRP，CGRP 受体拮抗剂可抑制 CSD 起始；体内研究显示，局部应用 CGRP 受体拮抗剂可减少 CSD 诱导的软脑膜扩张和相关高灌注。CGRP 本身具有兴奋作用，局部应用 CGRP 可触发与 CSD 相关的局部发作性放电活动，CGRP 受体拮抗剂可预防这种现象，在体外实验中也观察到 CGRP 可诱发同步活动和血浆外渗。在其他研究中，CGRP 还能产生重复动作电位，增强神经元兴奋性，且这种兴奋作用与 NMDA 受体有关，NMDA 受体拮抗剂可逆转 CGRP 诱导的突触促进作用。在非偏头痛疼痛模型中，阻断杏仁核中的 CGRP 受体可直接抑制 NMDA 诱发的膜电流，但对 AMPA 诱发的膜电流无影响。这些数据表明，CGRP 在调节神经元兴奋性（可能促进 CSD）和调节脑血流方面发挥重要作用，且与中枢 CGRP 对 NMDA 受体和谷氨酸的调节有关，谷氨酸在 CSD 的易感性、起始和传播中起关键作用，CGRP 作为谷氨酸能共递质，可能维持 CNS 中功能失调的神经元兴奋，这在偏头痛患者大脑中可能发生。
此外，抗 CGRP mAbs 对偏头痛先兆的有效性临床证据进一步支持了 CGRP 在偏头痛 CSD / 先兆中的作用。抗 CGRP mAbs 不仅能减少偏头痛发作次数，还能减少先兆次数，甚至使先兆完全消失，这表明其对先兆可能有独立直接的作用，不一定通过外周作用介导。同时，文献报道抗 CGRP mAbs 对偏头痛前驱症状和伴随症状也有积极影响，一些伴随症状如畏光、畏声与偏头痛发作时较高的 CGRP 水平有关。给转基因小鼠脑室内注射 CGRP 会导致光厌恶增加，CGRP 受体拮抗剂 olcegepant 可预防这种现象。这些症状起源于中枢结构，包括皮层、丘脑、脑干和下丘脑等，而抗 CGRP mAbs 如何通过作用于脑膜三叉神经传入纤维预防这些中枢症状（包括先兆）的机制尚不清楚，且这些症状常在伤害性三叉神经血管纤维激活和随后的偏头痛疼痛阶段之前出现。
另外，神经影像学和神经生理学研究表明，抗 CGRP mAbs 可引起相关参数变化。例如，erenumab 可使三叉神经伤害性输入后特定网络的激活减少，包括次级躯体感觉皮层、丘脑和岛叶皮层，在对 erenumab 有反应的患者中，下丘脑激活显著降低。放射性标记的 galcanezumab 可在雄性大鼠的脑实质和 CSF 中积累，虽然浓度较低，但不能排除少量进入 CNS 的活性药物足以产生中枢效应。临床上批准用于偏头痛预防的 erenumab 剂量为 70mg 和 140mg，而仅 21mg 就能显著抑制辣椒素诱导的皮肤血流（一种评估 CGRP 阻断剂靶点结合的模型）。在有先兆的自发性偏头痛发作期间，BBB 的状态仍不确定，大多数神经影像学研究未发现先兆期间 BBB 通透性增加的证据，但 CSD 动物模型表明 CSD 可能诱导 BBB 改变。此外，大鼠模型显示，某些缺乏 BBB 的室周器官结构（如最后区）与偏头痛病理生理相关的关键区域（如下丘脑核和三叉神经脊束核）存在功能连接，这些区域可能是抗 CGRP mAbs 的潜在靶点。
综上所述，现有临床和临床前证据不能排除 CGRP 在 CSD 机制及其中枢功能中的重要作用，靶向 CGRP 通路可能影响 CSD 的临床表现 —— 先兆。
