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本文聚焦血管性血友病（VWD）与妊娠的关系。VWD 是因血管性血友病因子（VWF）缺陷的遗传性出血疾病。妊娠会改变凝血状态，VWD 孕妇面临出血风险，尤其是产后出血（PPH）。文中探讨了孕期 VWF 变化、风险及管理策略，对临床有重要指导意义。
VWF 动力学在妊娠期间的变化
激素变化
血液凝固受多种因素影响，其中激素变化对女性凝血功能影响显著。在妊娠期间，尤其是孕晚期，雌激素和孕激素水平达到高峰，使血液处于高凝状态，这有助于预防产后出血。雌激素可刺激内皮细胞，促使其复制，进而增加 VWF 水平。研究发现，绝经后女性在口服马雌激素治疗四周后，VWF 水平升高。在妊娠约四周时，雌二醇水平开始显著上升，与凝血因子的变化相吻合，且从妊娠 24 天起，雌二醇水平较孕前增加 67%，可能影响凝血因子基因表达 。不过，目前对于这些激素如何影响凝血系统，仍需进一步研究。
血液稀释
孕妇因血浆容量增加会出现血液稀释现象，但 VWF 水平在孕期反而上升。研究表明，健康孕妇在孕期 FVIII 和 VWF 水平稳步上升，孕晚期会急剧升高 。不同血型的孕妇，其 VWF 水平增加情况存在差异 。患有 VWD 的孕妇，VWF 水平变化因 VWD 类型而异。1 型 VWD 患者的 VWF:Ag、VWF 瑞斯托霉素辅因子（VWF:RCo）和 FVIII 活性（FVIII:C）显著增加；2 型 VWD 患者的 VWF:Ag 和 FVIII 水平可能升高，但 VWF:RCo 活性不一定更高；2B 型 VWD 在孕期会加重，导致血小板计数降低；2M 型 VWD 患者的 FVIII 和 VWF:Ag 有明显改善，但 VWF:RCo 未达 50 U/dL；2N 型 VWD 患者的 VWF 和 FVIII 水平虽有上升，但 FVIII 水平仍较低；3 型 VWD 患者由于 VWF 几乎完全缺乏，孕期 FVIII 或 VWF 通常无明显增加 。
血小板 - VWF 相互作用
血小板在止血过程中发挥重要作用，它可黏附到受损的内皮细胞上，其与 VWF 的相互作用取决于血液的局部剪切率 。在不同的血流速度下，血小板与细胞外基质分子的作用方式不同。在动脉血流（高剪切率）下，血小板糖蛋白 Ibα（GPIbα）通过 VWF 与胶原蛋白结合 。红细胞比容（HCT）对血小板与 VWF 的结合至关重要，它影响血液黏度，进而影响血小板的黏附 。孕期血浆水平变化和血容量增加会降低血小板（PLT）和血红蛋白（Hb）浓度 ，导致血小板与 VWF 的相互作用减弱，血小板在 VWF 表面的易位速度也会降低 。不过，目前对于孕期血小板变化的具体机制，尤其是与 GPIb - IX - V 复合物和 GPIIb/IIIa 的关系，还需进一步研究。
与 VWD 和出血并发症相关的胎儿和母体风险
产后出血（PPH）是指阴道分娩后出血量至少 500 毫升或剖宫产术后超过 1000 毫升。PPH 分为原发性（分娩后 24 小时内）和继发性（分娩后 24 小时至 12 周） 。严重的 PPH 会导致产妇出现不良后果，如子宫切除、大量失血甚至死亡，是导致产妇死亡的主要原因之一，在经济欠发达国家更为常见 。VWD 患者发生 PPH 的概率较高，这主要是由于 VWF 功能缺陷或其与 FVIII 水平未充分升高 。不同类型的 VWD 患者，PPH 的发生情况有所不同。3 型 VWD 患者贫血和中枢神经系统出血较为常见，孕期出血风险高，严重 PPH 更为普遍；2 型 VWD 患者中，原发性 PPH 和严重原发性 PPH 的发生率较高；2B 型 VWD 患者出血时间延长，且多数伴有血小板减少；1 型 VWD 患者发生原发性 PPH 的概率相对较低，但继发性 PPH 的可能性较大 。
VWD 在妊娠期间的管理
产前护理
VWD 患者在孕期的管理较为复杂，因其临床表现多样，需要多种治疗策略 。VWD 孕妇的 VWF 和 FVIII 水平升高不明显，PPH 发生率为 5 - 40%，远高于普通人群的 2 - 10% 。因此，对于 VWF 和 FVIII 水平低于 50% 的患者，建议进行因子替代治疗，目标是在分娩时将其水平提升至 100 - 150%，并在产后 7 - 10 天维持低谷水平 50% 。产前应避免使用可能导致出血的侵入性分娩方式 。对于 VWD 患者，在孕期至少应监测一次 vWF:RCo 和 FVIII:C 。若 FVIII:C 和 vWF:RCo 水平超过 50 U/dL，出血风险较低 。对于 1 型 VWD 孕妇，若分娩时 FVIII:C 和 / 或 VWF 水平低于 30 U/dL，需在脐部夹紧后使用去氨加压素，并持续 3 - 4 天 。同时，应监测 FVIII 和 VWF 水平，以预防低钠血症 。对于 VWF 水平在 30 - 50 U/dL 的患者，可采用减少输注量的治疗方法 。此外，也可使用 VWF/FVIII 浓缩物进行治疗 。
预防性治疗
在围产期管理 VWD 时，可使用多种方法和产品 。如人凝血因子 VIII 浓缩物（Humate P），含有 VWF，首次被用于治疗；而半衰期较长（3 - 6 小时）的 Vonvendi 可能效果更佳，且使用时所需剂量较低，降低了产后血栓形成的风险 。抗纤溶药物在预防性治疗中也发挥着作用，如氨甲环酸。2021 年美国血液学会（ASH）、国际血栓与止血学会（ISTH）等组织的指南建议，产后使用氨甲环酸，剂量为 1000 - 1300 毫克，每日三次，持续 10 - 14 天 。不过，目前氨甲环酸在 VWD 患者产后治疗中的应用存在差异 。对于 VWD 患者，若要进行神经轴麻醉，需确保 VWF 活性大于 50% 。此外，VWD 患者在产后有发生血栓的风险，尤其是在接受手术或通过中心静脉置管进行长时间输注时 。对于 2B 型 VWD 患者，需密切监测血小板水平，当血小板计数低于 50×109/L 时，需进行输血治疗 。
分娩计划
在产前，尤其是孕晚期，监测 FVIII 和 VWF 水平对分娩计划的制定至关重要 。为确保安全的阴道分娩，VWF 和 FVIII 水平应超过 50 IU/dL；剖宫产时，VWF 水平应大于 50 IU/dL，FVIII 水平在 1 型 VWD 中应超过 80 IU/dL，在 2 型和 3 型 VWD 中应大于 100 IU/dL 。在分娩过程中，可使用静脉注射去氨加压素（剂量为 0.3 μg/kg，最大剂量 25 - 30 μg）或 300 μg 鼻内给药，每 12 - 24 小时重复一次 。同时，建议使用抗纤溶药物，如氨甲环酸（1000 毫克，每日三次）或 ε - 氨基己酸（100 - 150 mg/kg，随后以 10 - 15 mg/kg/ 小时的速度输注），以减少产后出血 。在分娩时，应避免使用器械助产，以降低母婴出血风险 。此外，使用催产素时需谨慎，避免与去氨加压素同时使用，以防发生低钠血症 。
产后护理
分娩后，VWF 和 FVIII 的血浆水平会下降，约在产后三周恢复至基线水平 。产后需对 VWD 患者进行密切监测，主要通过检测 VWF 活性、抗原水平和 FVIII 来评估 。产前贫血与 PPH 相关，血红蛋白水平低于 9 g/dL 会增加严重 PPH 的风险，低于 7 g/dL 时风险增加十倍 。美国妇产科医师学会（ACOG）建议在孕早期和 24 - 28 周进行贫血筛查，并对所有孕妇进行低剂量铁补充 。2021 年 VWD 指南对原发性和继发性 PPH 进行了明确界定，有助于提高对 VWD 孕妇 PPH 的识别和管理 。由于 VWD 女性存在延迟性产后出血的风险，因此需要在医院进行 5 - 7 天的密切监测 。产后的药物治疗可选用去氨加压素或 VWF/FVIII 联合药物，以降低产后 48 小时内的出血风险 。
VWD 对新生儿的影响
新生儿期的 VWD，尤其是母亲患有 VWD 的新生儿，面临着诸多挑战 。新生儿出血较为罕见，但近年来有研究表明，新生儿在出生后的几周内可能出现出血表现 。新生儿出血的风险受多种因素影响，如年龄、身体活动、家族史、出生时的 VWF 水平和分娩方式等 ，其中母亲 VWD 的类型和严重程度对新生儿出血概率影响显著 。3 型 VWD 是 VWD 中最罕见且最严重的类型，母亲为 3 型 VWD 时，新生儿出血风险更高 。VWD 的遗传模式因类型而异，多数为常染色体显性遗传，如 1 型 VWD 和部分 2 型 VWD；3 型和 2N 型 VWD 则为常染色体隐性遗传 。早期识别新生儿 VWD 对预防出血并发症至关重要，但目前普遍筛查存在困难，通常对高危婴儿，尤其是有 VWD 家族史的婴儿进行筛查 。通过一系列实验室检查，如全血细胞和血小板计数、凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、纤维蛋白原水平和凝血酶时间等，结合 VWF 的数量和质量参数检测，可判断是否患有 VWD 。此外，基因分析有助于更准确地诊断和管理疾病 。
未来方向
目前，VWD 在孕期的个性化医疗管理是研究的热点方向。通过基因分析和考虑特定风险因素来定制药物治疗方案，有望为 VWD 女性提供更精准的治疗 。在怀孕前进行遗传咨询，有助于女性了解 VWD 的遗传模式和对后代的潜在风险 。由于 VWD 大多为常染色体显性遗传，胎儿有 50% 的概率遗传该疾病 。对于已有孩子被诊断为 3 型 VWD 的家庭，遗传咨询尤为重要 。产前诊断可帮助确定胎儿 VWD 的类型和严重程度，从而更好地规划孕期和分娩期的管理 。根据 VWD 的具体类型和个体出血风险，可选择去氨加压素、VWF 浓缩物或抗纤溶药物等进行治疗 。有研究表明，遵循 VWD 孕期管理指南可显著减少出血并发症，改善分娩结局 。未来还需要更多大规模研究，以进一步优化 VWD 孕期管理策略 。
结论
妊娠会显著影响止血功能，而患有血管性血友病（VWD）的女性，由于孕期激素变化与 VWF 缺陷相互作用，面临着独特的挑战 。本文深入探讨了 VWD 在孕期的复杂性，强调了产后出血和其他出血并发症的风险增加 。了解 VWD 在孕期的病理生理学机制，如激素影响、血液稀释和血小板 - VWF 相互作用，对有效管理 VWD 孕妇至关重要 。多学科协作的方法，包括精心的产前规划、预防性治疗以及分娩期间和产后的及时干预，对于优化患者护理不可或缺 。尽管在 VWD 孕期管理方面已取得一定进展，但仍需进一步研究，以完善治疗策略，改善患者预后，降低相关风险 。通过满足 VWD 女性的特殊需求，医疗保健人员可以显著提高她们的生活质量，确保安全、成功的妊娠 。
