编辑推荐：
乳腺癌复发和耐药问题日益严峻，研究人员针对蛋白激酶 Cε（PKCε）展开研究。他们探究天然黄酮类化合物 Zapotin 对 PKCε 及乳腺癌细胞代谢的影响，结果发现 Zapotin 能抑制乳腺癌细胞活性等，为乳腺癌治疗提供新方向。
在癌症的世界里，乳腺癌无疑是女性健康的一大 “劲敌”。近年来，乳腺癌的发病率和死亡率在全球范围内持续攀升，仅 2024 年美国预计就有 313,510 例新发病例，42,780 人因乳腺癌失去生命。尽管随着对乳腺癌分子病理学认识的加深和技术的进步，患者的五年生存率有所提高，但耐药性和癌症复发仍然是治疗过程中难以跨越的 “大山”，严重阻碍着乳腺癌的有效治疗。因此，寻找新的分子标记物、开发更有效的治疗方法迫在眉睫。
在此背景下，来自巴基斯坦国立科技大学（National University of Sciences and Technology）、沙特国王大学（King Saud University）等机构的研究人员开展了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦在蛋白激酶 Cε（PKCε）和天然黄酮类化合物 Zapotin 上，试图揭示它们在乳腺癌发生发展中的作用机制，为乳腺癌的治疗开辟新的道路。研究成果发表在《BMC Cancer》杂志上。
为了深入探究 Zapotin 对 PKCε 表达以及乳腺癌细胞代谢的影响，研究人员运用了多种关键技术方法。在分子层面，利用分子动力学（MD）模拟研究 PKCε 和 Zapotin 的相互作用稳定性；在细胞水平，通过培养人乳腺癌 MDA-MB-231 和 MCF-7 细胞系，运用实时荧光定量聚合酶链式反应（real-time PCR）检测基因表达变化，采用 MTT 法评估细胞活力，借助伤口愈合实验、集落形成实验观察细胞迁移和增殖能力，运用流式细胞术分析细胞凋亡情况；在代谢分析方面，运用气相色谱 - 质谱联用（GC-MS）技术研究细胞代谢谱的变化。
研究结果如下：
- PKCε 的定位及 Zapotin 的药代动力学特性：通过信号序列分析和亚细胞定位预测工具发现，PKCε 是一种可溶性细胞质蛋白。对 Zapotin 进行的计算机药代动力学评估显示，其具有良好的溶解性和吸收性，符合 Lipinski 规则，肠道吸收高，口服生物利用度较好，且毒性较低，但高剂量可能会导致肝毒性和心律失常。同时，Zapotin 还具有与多种核受体结合的潜力。
- Zapotin 与 PKCε 的相互作用：分子对接和 MD 模拟表明，Zapotin 与 PKCε 能形成稳定的结合，主要通过疏水相互作用，且结合稳定性随时间增强。
- Zapotin 对乳腺癌细胞的影响：MTT 实验证实，Zapotin 对正常细胞无毒，但能显著抑制乳腺癌细胞的活力，呈剂量依赖性。在乳腺癌细胞系 MCF-7 和 MDA-MB-231 中，Zapotin 处理后细胞的迁移和集落形成能力明显下降，凋亡细胞比例显著增加。Real-time PCR 结果显示，Zapotin 处理 24 小时后，两种细胞系中 PKCε 的表达均显著下调，同时 AKT、HIF-1α、SOCS3 和 VEGF 的表达也有所降低。
- Zapotin 对乳腺癌细胞代谢的影响：利用 GC-MS 分析发现，Zapotin 处理后，MCF-7 和 MDA-MB-231 细胞的代谢谱发生明显变化。基因本体分析表明，Zapotin 主要调节与代谢物相互转化酶相关的代谢途径。在 MCF-7 细胞中，Zapotin 影响氨基酸代谢、嘌呤代谢等多种代谢途径，还参与调控 HIF-1 通路，该通路与糖酵解等代谢过程密切相关；在 MDA-MB-231 细胞中，Zapotin 调节氨基酸代谢和细胞能量途径，如三羧酸（TCA）循环和磷酸戊糖途径（PPP），同时影响苯丙氨酸代谢，PKCε 在其中参与激活 PPP 途径，促进代谢重编程。
研究结论和讨论部分指出，Zapotin 具有结合并抑制 PKCε 活性的潜力，从而抑制乳腺癌的致癌性。代谢谱分析进一步揭示 PKCε 在促进乳腺癌缺氧和代谢重编程中的作用。计算机评估显示 Zapotin 具有良好的生物利用度和较低的毒性，具备安全临床应用的潜力。然而，该研究也存在一定的局限性，目前仅在体外模型中进行，缺乏体内验证，且代谢组学分析的样本量有限。未来需要开展动物研究来进一步验证 Zapotin 的安全性和有效性，同时探索其更多的分子靶点，为乳腺癌的治疗提供更坚实的理论基础和潜在的治疗方案。这项研究为深入理解乳腺癌的发病机制以及开发新的治疗策略提供了重要的依据，具有重要的理论和临床意义。
