编辑推荐：
为探究 HRAS 与肝癌（LIHC）预后的关系，昆明医科大学附属曲靖医院等研究人员分析多数据库数据并实验验证。结果表明 HRAS 影响肝癌预后，与免疫细胞浸润有关，还构建了 AI 分类模型。该研究为肝癌治疗和预后评估提供新思路。
肝癌（Liver hepatocellular carcinoma，LIHC）是全球癌症相关死亡的常见原因，发病率逐年上升，尤其在发展中国家更为突出。目前，器官移植、手术切除和抗癌药物是主要治疗手段，但由于供体肝脏短缺和肿瘤异质性，尚无确凿有效的治疗方法。因此，探索肝癌发展机制对预后建模至关重要。
HRas 原癌基因、GTP 酶（HRAS）作为 RAS 家族成员，是人类癌症中突变率较高的基因之一，与癌症的进展和转移密切相关。已有研究显示，HRAS 与肝癌的发生发展及不良预后有关，但具体机制尚未明确。同时，肿瘤微环境在肿瘤发展中起着重要作用，免疫细胞浸润影响肝癌预后。基于此，昆明医科大学附属曲靖医院等机构的研究人员开展了关于 HRAS 调控肝癌预后机制的研究，旨在为肝癌的预后预测和治疗提供新的方向。该研究成果发表在《BMC Cancer》上。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库获取肝癌组织和健康组织的 HRAS 基因表达数据，同时利用 GSE76427、GSE64041 和 GSE25097 数据集进行外部验证。其次，通过单因素和多因素 Cox 回归分析确定预后因素，运用京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）、基因本体（Gene Ontology，GO）分析和基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）研究潜在机制。此外，构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络筛选关键基因用于预后建模，利用 CIBERSORT 算法分析免疫细胞浸润。最后，进行细胞实验和裸鼠异种移植模型实验验证。
研究结果
- HRAS 表达与预后的相关性：研究发现，HRAS 基因在肿瘤组织中的表达高于正常组织，尤其在肝癌细胞中显著升高。通过对多个数据集的分析，验证了这一结果的一致性。Kaplan - Meier 曲线分析显示，HRAS 高表达的患者总生存期（Overall Survival，OS）更长，但在特定分期（T1 - 2、M0、N0 或 I - II 期）患者中，高表达却与不良预后相关。
- HRAS 表达与临床病理特征的关系：分析发现，较高 T 分期和病理分期的肝癌患者以及女性患者 HRAS 表达水平较高，但 HRAS 表达与性别、病理分期、N 分期或 M 分期并无绝对关联。
- 高 HRAS 表达与不良预后的关联：通过火山图展示高、低 HRAS 表达亚组间的基因表达差异。KEGG 分析表明，高 HRAS 表达与补体和凝血级联反应、癌症中的碳代谢、PPAR 信号通路等相关；GO 分析显示其与小分子分解代谢过程、异生物质代谢过程等密切相关；GSEA 揭示高 HRAS 表达与胰腺分泌激活、氧化磷酸化等有关。
- HRAS 表达与免疫细胞浸润的相关性：利用 TIMER 数据库分析发现，HRAS 表达与 B 细胞、CD8+T 细胞、CD4+T 细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞浸润显著相关。
- 肝癌预后模型的构建：计算 TCGA 数据库中患者样本数据集所有基因与 HRAS 基因的相关性，选取前十个基因进行 AI 分类建模。经 LASSO 算法筛选出七个基因，使用随机森林（RF）、支持向量机（SVM）和 K 近邻（KNN）机器学习方法建模，结果显示 LASSO + KNN 构建的 AI 分类模型性能最佳，能有效区分肝癌组织和正常组织。
- HRAS 促进肝癌发展：细胞实验表明，肝癌细胞中 HRAS 表达显著高于正常肝细胞，敲低 HRAS 基因可抑制细胞增殖、迁移和侵袭能力，且 HRAS 通过 AKT/PI3K 信号通路调控肿瘤发生。动物实验显示，过表达 HRAS 的肿瘤生长更快，而敲低 HRAS 则抑制肿瘤生长。同时发现，HRAS 表达与免疫细胞浸润相关，敲低 HRAS 后免疫细胞标记物含量下降，且 HRAS 可能通过 PI3K/AKT 调节免疫浸润，其表达水平与恶性程度正相关。
研究结论与讨论
该研究确定并验证了 HRAS 作为肝癌患者免疫相关生物标志物的作用，其在预测肝癌预后和免疫细胞浸润方面表现良好。HRAS 影响肝癌预后主要通过调节免疫细胞浸润，这一发现与以往研究中免疫细胞浸润对肝癌预后的影响相呼应。研究成果为肝癌的预后评估和个性化治疗提供了重要依据，有助于开发潜在的靶向治疗方法，为肝癌患者的治疗带来新的希望。然而，尽管研究取得了重要进展，但肝癌的治疗仍面临诸多挑战，未来还需进一步深入研究 HRAS 的具体作用机制，探索更多有效的治疗靶点和策略，以改善肝癌患者的长期生存状况。
