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线粒体在肿瘤发生中作用关键，但与癌症风险的因果关系不明。研究人员运用孟德尔随机化（MR）方法，探究 82 种线粒体相关暴露与六种癌症的因果关系。发现特定线粒体相关特质影响癌症风险，为癌症防治提供新方向。
在医学领域，癌症始终是备受瞩目的焦点。近年来，全球早发性癌症（50 岁前确诊）发病率呈上升趋势，像胃肠道、乳腺、内分泌相关癌症尤为明显，这背后是生活方式、饮食、环境和遗传等因素在 “捣鬼” 。多国癌症登记分析显示，过去三十年里，早发性结直肠癌、乳腺癌和甲状腺癌的发病数大幅增加。面对癌症，手术切除、放疗、化疗、免疫治疗等多种手段不断被探索，但癌症依旧严重威胁着人类健康。
线粒体，作为细胞内的 “能量工厂”，不仅掌控着细胞的能量代谢，还在细胞凋亡、增殖、分化等过程中扮演关键角色。在癌症的发生、发展、复发和转移进程里，线粒体也发挥着复杂且重要的作用。比如，在多种人类癌症中，都能发现线粒体自噬异常、线粒体拷贝数变化、形态扭曲、活性氧（ROS）积累、能量代谢紊乱等现象。不少研究指出，靶向线粒体铁代谢可以诱导线粒体自噬和功能障碍，抑制癌细胞增殖和转移，甚至促使癌细胞死亡。还有多项临床试验表明，抑制线粒体代谢有望成为癌症治疗的新途径，一些关键酶的抑制剂也正在临床研究阶段。可即便如此，线粒体相关特质与癌症风险之间是否存在因果关系，仍然是个未解之谜。
为了揭开这个谜团，湖南省中医药大学附属中西医结合医院和湖南省中医药研究院癌症研究所的研究人员，开展了一项意义重大的研究。他们运用两样本孟德尔随机化（MR）方法，系统评估 82 种线粒体相关暴露因素与肝癌、结直肠癌、肺癌、食管癌、甲状腺癌和乳腺癌这六种常见癌症风险之间的潜在因果关系。研究成果发表在《BMC Cancer》杂志上，为癌症研究领域带来了新的曙光。
研究人员开展这项研究时，主要运用了以下关键技术方法：从 IEU 全基因组关联研究（GWAS）数据库获取与线粒体相关的单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量（IV），以及六种癌症相关的数据。通过设定严格的筛选标准挑选合适的 SNP，如基因组 - wide 显著性阈值（P<5×10??） 、相邻 SNP 距离小于 10,000 kb 、连锁不平衡 R2 值 < 0.001 、F 值> 10 等。运用逆方差加权（IVW）法进行 MR 分析，同时采用 MR-Egger 回归和加权中位数法作为补充，还进行了敏感性分析和 Steiger 测试，确保研究结果的可靠性和稳定性。
研究结果
- 线粒体对肝癌的因果影响：研究发现，“39S 核糖体蛋白 L34，线粒体”（MRPL34）、“线粒体裂变调节因子 1”“线粒体内膜转运酶亚基 TIM14” 与肝癌呈负相关，属于保护因素；“丙酮酸脱氢酶（乙酰转移）激酶同工酶 2，线粒体”（PDK2）、“类固醇生成急性调节蛋白，线粒体”“卷曲螺旋 - 螺旋 - 卷曲螺旋 - 螺旋结构域蛋白 10，线粒体”（CHCHD10）与肝癌呈正相关，是风险因素。Steiger 测试证实，CHCHD10 是肝癌的上游影响因素。
- 线粒体对结直肠癌的因果影响：“苯丙氨酸 - tRNA 连接酶，线粒体”“丙二酸单酰 - CoA 脱羧酶，线粒体”“线粒体内膜转运酶亚基 TIM14” 与结直肠癌呈负相关，为保护因素；“甲基丙二酸单酰 - CoA 差向异构酶，线粒体”“卷曲螺旋 - 螺旋 - 卷曲螺旋 - 螺旋结构域蛋白 10，线粒体” 与结直肠癌呈正相关，是风险因素。不过，在 “丙二酸单酰 - CoA 脱羧酶，线粒体” 与结直肠癌的因果关系中检测到异质性。Steiger 测试表明，“苯丙氨酸 - tRNA 连接酶，线粒体” 和 CHCHD10 是结直肠癌的上游因素。
- 线粒体对肺癌的因果影响：“琥珀酸脱氢酶组装因子 2，线粒体” 与肺癌呈负相关，是保护因素；“超氧化物歧化酶 [Mn]，线粒体水平” 与肺癌呈正相关，是风险因素。Steiger 测试确认，“超氧化物歧化酶 [Mn]，线粒体水平” 是肺癌的上游因素。
- 线粒体对食管癌的因果影响：“Lon 蛋白酶同源物，线粒体” 与食管癌呈正相关，属于风险因素。Steiger 测试显示，它是食管癌的上游因素。
- 线粒体对甲状腺癌的因果影响：“铁硫簇组装酶 ISCU，线粒体” 和 “卷曲螺旋 - 螺旋 - 卷曲螺旋 - 螺旋结构域蛋白 10，线粒体” 与甲状腺癌呈负相关，是保护因素；“Diablo 同源物，线粒体” 和 “过硫化物双加氧酶 ETHE1，线粒体” 与甲状腺癌呈正相关，是风险因素。Steiger 测试证实，CHCHD10 是甲状腺癌的上游因素。
- 线粒体对乳腺癌的因果影响：“ADP - 核糖焦磷酸酶，线粒体” 和 “细胞色素 c 氧化酶亚基 8A，线粒体” 与乳腺癌呈负相关，为保护因素；“39S 核糖体蛋白 L34，线粒体”“丙酮酸羧化酶，线粒体”“rRNA 甲基转移酶 3，线粒体”“细胞色素 c 氧化酶组装因子 3 同源物，线粒体” 与乳腺癌呈正相关，是风险因素。Steiger 测试表明，“ADP - 核糖焦磷酸酶，线粒体”“rRNA 甲基转移酶 3，线粒体” 和 “细胞色素 c 氧化酶亚基 8A，线粒体” 是乳腺癌的上游因素。
研究结论与讨论
这项 MR 研究为线粒体相关特质与六种主要癌症风险之间的潜在因果关系提供了遗传学证据。研究发现，一些线粒体暴露因素似乎对多种癌症类型都有影响，部分遗传变异（SNP）在不同癌症中充当工具变量，这意味着多种恶性肿瘤可能存在共同的线粒体机制，比如氧化应激调节和代谢重编程等。这一发现让我们对线粒体在癌症易感性中的作用有了更深入的理解，不过这些结果是基于基因预测的关联，还缺乏直接的功能证据，更多是起到提出假设和探索方向的作用。
从机制角度来看，以 MRPL34 为例，它作为线粒体核糖体的组成部分，参与氧化磷酸化和蛋白质翻译过程，对维持线粒体功能至关重要。当它缺失时，可能会引发肝癌细胞的代谢重编程，激活线粒体未折叠蛋白反应等应激通路，进而诱导细胞凋亡，这表明维持 MRPL34 的功能或许能抑制肝癌进展，使其有望成为肝癌的潜在生物标志物和治疗靶点。再看 PDK2，它能抑制丙酮酸脱氢酶，促使癌细胞代谢从氧化磷酸化转向糖酵解，而糖酵解是许多侵袭性肿瘤的特征，这就解释了为什么 PDK2 与肝癌呈正相关，也为以其为靶点开发代谢抑制剂，如二氯乙酸，来恢复线粒体功能、限制肿瘤进展提供了理论依据。
目前，靶向线粒体的癌症治疗策略备受关注，比如针对线粒体代谢的氧化磷酸化抑制剂，像 IACS - 010759 和 CPI - 613，在白血病、胰腺癌等线粒体依赖性高的癌症治疗中展现出一定潜力；PDK 抑制剂二氯乙酸也试图将癌细胞代谢从糖酵解扭转回氧化磷酸化，以抑制肿瘤细胞增殖。此外，诱导线粒体功能障碍和癌细胞凋亡的方法也在探索中，例如促氧化剂疗法使用 elesclomol 增加线粒体 ROS 生成，选择性地诱导抗氧化防御薄弱的癌细胞凋亡；Bcl - 2 抑制剂 venetoclax 靶向线粒体凋亡调节因子，在血液系统癌症治疗中取得了一定疗效。但这些疗法大多还处于实验阶段，且受具体癌症背景影响较大。基于本次研究结果，未来可以探索将靶向线粒体的策略与化疗、免疫治疗相结合，尤其是针对那些对线粒体有依赖的肿瘤，但在此之前，还需要进行大量严格的生物学和临床验证。
不过，线粒体靶向治疗也面临诸多挑战。肿瘤的异质性使得不同癌症类型的线粒体代谢特征差异很大，难以开发出通用的治疗策略。癌细胞还可能通过重新调整代谢途径产生耐药性，因此往往需要联合治疗来克服这一问题。而且，许多靶向线粒体的药物存在生物利用度低、肿瘤穿透性差的问题，目前正在研发如线粒体靶向纳米颗粒等新型药物递送方法来提高疗效。未来的研究应聚焦于优化联合治疗方案、改进药物递送方式，并精准筛选出能从线粒体干预治疗中获益最大的患者群体。
总体而言，该研究为癌症研究领域指明了新方向，后续需要更多的实验研究来验证这些关联，明确特定线粒体通路的具体作用，判断相关特质或 SNP 能否真正成为可靠的生物标志物和治疗靶点。同时，还应进一步探索性别和不同种族间的差异，整合多组学方法，为癌症防治提供更坚实的理论基础和实践指导。
