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在乌干达，结直肠癌（CRC）发病率逐渐上升。为探究其发病机制，研究人员开展关于乌干达 CRC 患者微卫星不稳定性（MSI）状态及 MLH1、MSH2 和 MSH6 基因突变比例的研究。结果发现 MSI 阳性率高，与 MSH2、MSH6 基因突变及 BRAF 突变缺乏有关。该研究对 CRC 诊疗意义重大。
在全球范围内，结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）的 “势力” 不容小觑。它是女性中发病率位居第二、男性中位列第三的常见恶性肿瘤 ，也是两性癌症相关死亡的 “第三大杀手”。在乌干达，虽然 CRC 的发病率原本较低，但近年来却呈稳步上升的趋势，尤其是在女性群体中，这种增长态势愈发明显。
一直以来，CRC 的发病机制如同一个神秘的 “黑匣子”，让科研人员不断探索。目前已知，它主要通过 “suppressor” 和 “mutator” 两条关键途径发展而来。其中，“mutator” 途径中 MLH1、MSH2、MSH6 等错配修复基因（Mismatch Repair，MMR）的突变，会引发微卫星不稳定性（Microsatellite Instability，MSI）。在西方国家，MSI 在遗传性非息肉病性结直肠癌（Hereditary Non - Polyposis Colorectal Cancer，HNPCC）和部分散发性 CRC 中较为常见，但在乌干达，相关情况却知之甚少。为了揭开乌干达 CRC 发病机制的神秘面纱，来自乌干达和英国多所机构的研究人员，如 Masaka Regional Referral Hospital、Makerere University、University of Edinburgh 等，共同开展了一项极具意义的研究。
这项研究成果发表在《BMC Cancer》上，研究人员发现，乌干达 CRC 患者中 MSI 阳性肿瘤的发生率高达 41%，同时 BRAF 突变率却仅有 3.9%。MSI 阳性肿瘤的高发生率与 MSH2、MSH6 MMR 基因突变的高频率以及 BRAF V600 突变的缺失密切相关 。这一发现意义非凡，它让人们对乌干达 CRC 的肿瘤生物学特性有了更深入的了解，为后续制定精准有效的治疗策略奠定了重要基础。
在研究过程中，研究人员运用了多个关键技术方法。他们收集了来自不同医院的 CRC 患者的福尔马林固定石蜡包埋（Formalin Fixed Paraffin Embedded，FFPE）组织样本，这些样本成为了研究的 “宝库”。接着，通过 DNA 提取技术，从样本中获取关键的遗传物质。然后，利用定制设计的基因面板进行文库制备，并借助下一代测序（Next Generation Sequencing，NGS）技术，对 MLH1、MSH2、MSH6、BRAF 和 KRAS 等关键基因进行测序分析。同时，运用免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）技术，检测 MLH1 和 PMS2 蛋白的表达情况。
下面让我们详细看看研究结果：
- 患者基本情况和肿瘤特征：研究共纳入 127 例 CRC 患者，MSI 病例的平均年龄为 55.6 (16.9) 岁，MSS 病例为 55.4 (15.5) 岁 。左侧结肠肿瘤更为常见，占比 66.1%。大多数患者处于 AJCC 分期的 III + IV 期，比例高达 85.8%。经典腺癌（Classical Adenocarcinoma，AC）是最常见的组织学亚型，占 89.8%。
- MSI 相关基因的突变分析：在 127 例患者中，MSI 基因的突变情况为 MLH1 突变占 11.0%、MSH2 突变占 23.6%、MSH6 突变占 20.5% 。MSI 阳性病例中，有多种基因组合突变的情况。总体上，MSS 病例占 59.06%，MSI 病例占 40.9%。
- MSI 与 MSS 亚型的比较：MSI 阳性肿瘤在所有 CRC 中占 40.9% 。AC 在 MSS 肿瘤中更为常见，而 MSI 阳性肿瘤中淋巴管侵犯（Lymphovascular Invasion，LVI）更为常见，但差异未达统计学意义。其他临床病理特征在 MSI 阳性和 MSS 肿瘤之间无显著差异。
- MLH1 和 PMS2 的表达缺陷：在 127 例进行 MLH1 免疫组化的患者中，66.9% 的肿瘤 MLH1 蛋白表达正常，33.1% 存在缺陷 。部分 MLH1 蛋白缺陷的肿瘤，经测序却未发现 MLH1 突变。同时，29.1% 的患者至少存在 MLH1 或 PMS2 蛋白的表达缺陷。
- KRAS 和 BRAF 的突变分析：BRAF 突变分析显示，仅 5 (3.9%) 例患者存在病理性错义 BRAF V600 突变 。KRAS 突变分析表明，仅 8 (6.3%) 例患者有病理性错义 KRAS 突变。
研究结论和讨论部分再次强调了本次研究的重要意义。乌干达 CRC 患者中 MSI 阳性肿瘤的高发生率，与西方人群的情况形成鲜明对比。这种差异提示，乌干达 CRC 的发病机制可能存在独特之处，或许与遗传易感性、环境因素等密切相关。此外，MSI 阳性肿瘤对 5 - 氟尿嘧啶辅助化疗的低反应性，也为临床治疗提供了重要的参考依据。未来，针对乌干达 CRC 患者，进一步探究 Lynch 综合征等遗传因素的作用，以及开发更精准有效的治疗方案，将成为研究的重要方向。
