突破认知：非糖尿病女性中 HbA1c水平对乳腺癌预后的关键影响

在乳腺癌（BC）研究中，糖尿病与 BC 预后关系已被关注，但糖化血红蛋白（HbA1c）在非糖尿病 BC 患者中的预后价值不明。丹麦研究人员对此展开研究，发现高 HbA1c与新 BC 事件风险增加有关，这为 BC 预后评估提供了新方向。

　　在全球健康领域，乳腺癌（Breast Cancer，BC）和糖尿病一直是备受瞩目的话题。每年，全球约有 230 万人被诊断出患有乳腺癌，在女性群体中，它是常见的癌症类型之一，也是导致癌症相关死亡的重要原因 。与此同时，全球糖尿病患者数量持续攀升，2021 年约有 5.37 亿成年人患病，预计到 2030 年将增至 6.43 亿 。肥胖与糖尿病这类代谢性疾病，不仅自身患病率上升，还与乳腺癌的发生风险增加以及预后不良紧密相连。高血糖被认为是其中的关键因素，它可能通过刺激癌细胞生长等方式促进肿瘤进展。而糖化血红蛋白（Glycosylated Hemoglobin，Hb_A1c）作为反映长期血糖水平的重要指标，其与乳腺癌预后的关系却充满争议。此前的研究结果并不一致，有的显示高 Hb_A1c水平与较差的乳腺癌结局有关，有的却未发现关联。而且，多数研究纳入了基线时已患糖尿病的患者，以糖尿病诊断阈值（Hb_A1c≥48 mmol/mol）来研究 Hb_A1c，无法全面了解糖尿病前期 Hb_A1c升高的影响。也很少有研究专门聚焦于诊断乳腺癌时未患糖尿病的患者，对于 Hb_A1c与后续乳腺癌事件（如复发或对侧乳腺癌）风险的关系也缺乏深入探究。

为了填补这些知识空白，来自丹麦奥胡斯大学（Aarhus University）等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们假设高 Hb_A1c与非糖尿病乳腺癌患者的不良预后相关，并围绕这一假设进行了深入研究。该研究成果发表在《BMC Cancer》杂志上，为乳腺癌的研究和临床实践带来了新的启示。

研究人员开展此项研究主要运用了以下关键技术方法：

• 数据收集与整合：通过丹麦居民独有的身份识别号，将来自丹麦乳腺癌小组（Danish Breast Cancer Group，DBCG）数据库、医疗记录、丹麦成人糖尿病登记处、丹麦麻醉数据库等多个数据源的数据进行合并，获取患者的基本信息、肿瘤特征、治疗情况、糖尿病状态等多方面数据。
• 样本检测：对纳入研究的患者在乳腺癌诊断后抽取血液样本，存储于丹麦癌症生物样本库，使用 Sebia Capillarys 3 Tera TLA 仪器检测 Hb_A1c水平，并按照相关标准进行报告。
• 统计分析：运用 Cox 回归模型，计算新乳腺癌事件和全因死亡率的粗危险比（Hazard Ratio，HR）和调整后的危险比及 95% 置信区间（Confidence Interval，CI），同时进行分层分析和敏感性分析等，以评估 Hb_A1c与乳腺癌预后的关系。

下面详细介绍该研究的主要结果：

• 研究队列特征：研究最终纳入了 2514 名 I - III 期原发性浸润性乳腺癌且无糖尿病的女性患者，患者的中位年龄为 62 岁，中位 BMI 为 24.7 kg/m2 。其中，处于最高 Hb_A1c四分位数（Hb_A1c-Q4，≥39 mmol/mol）的患者具有年龄更大、更可能绝经、BMI 更高、合并症更多等特点，且肿瘤更大，更常表现为导管癌，接受化疗的可能性较低。
• 新乳腺癌事件风险：在中位随访 5.6 年期间，共记录到 230 例新乳腺癌事件（包括 195 例复发和 35 例对侧乳腺癌）。随着 Hb_A1c四分位数的升高，新乳腺癌事件的风险逐渐增加。与 Hb_A1c-Q1 相比，Hb_A1c-Q4 患者新乳腺癌事件的调整后 HR 为 1.69（95% CI：1.13 - 2.54） 。将 Hb_A1c作为连续变量分析时，log2 (Hb_A1c) 每增加一个单位，新乳腺癌事件的风险也增加（调整后 HR = 1.95，95% CI：0.92 - 4.12）。
• 远处复发风险：同样，Hb_A1c-Q4 患者远处复发的风险明显高于 Hb_A1c-Q1 患者，调整后 HR 为 2.09（95% CI：1.23 - 3.56） 。log2 (Hb_A1c) 增加也与远处复发风险增加相关（调整后 HR = 2.50，95% CI：1.01 - 6.20）。
• 全因死亡率：在中位随访 6.0 年期间，有 267 例死亡事件发生。然而，增加的 Hb_A1c四分位数与全因死亡率之间没有明显关联。与 Hb_A1c-Q1 相比，Hb_A1c-Q4 患者全因死亡率的调整后 HR 为 1.06（95% CI：0.74 - 1.53） 。log2 (Hb_A1c) 增加与全因死亡率也无明显关联（调整后 HR = 1.05，95% CI：0.51 - 2.17）。
• 分层分析结果：在不同 BMI 分层分析中，正常体重和肥胖患者中，随着 Hb_A1c四分位数增加，新乳腺癌事件风险有增加趋势，但在超重患者中不明显。且在各 BMI 组中，Hb_A1c与死亡率均无关联。在雌激素受体（Estrogen Receptor，ER）分层分析中，无论 ER 状态如何，Hb_A1c-Q4 患者新乳腺癌事件的风险最高。

综合研究结果与讨论部分，该研究具有重要意义。首次针对无糖尿病的乳腺癌患者，深入探究了诊断时 Hb_A1c水平与乳腺癌预后的关系，发现高 Hb_A1c水平（Hb_A1c≥39 mmol/mol）虽与全因死亡率无关，但与新乳腺癌事件（尤其是远处复发）风险增加显著相关 。这表明，即使在非糖尿病范围内，Hb_A1c水平也可能对乳腺癌预后评估具有重要价值，有助于临床医生更精准地识别预后较差的患者。同时，也引发了人们对糖尿病前期高血糖的关注，提示更密切地监测和治疗糖尿病前期高血糖，或许能改善乳腺癌患者的预后。不过，研究也存在一定局限性，如样本仅来自一家机构，可能存在选择偏倚；部分患者糖尿病状态可能存在误分类；Hb_A1c仅检测一次且样本储存时间较长等。尽管如此，该研究为乳腺癌预后评估和临床管理开辟了新的方向，后续研究可在此基础上进一步深入探索，为乳腺癌患者带来更多希望。