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这篇综述聚焦于 BRCA1 和 BRCA2 致病性变异携带者的乳腺癌风险。通过研究常见遗传易感性变异（如单核苷酸多态性（SNP）、拷贝数变异（CNV）等），探讨其对乳腺癌风险的影响，为个性化预防、治疗和筛查策略提供了重要依据。
引言
乳腺癌是全球女性中最常见的癌症，也是癌症相关死亡的主要原因之一。BRCA1 和 BRCA2 基因的致病性变异会显著增加患乳腺癌的风险，BRCA1 和 BRCA2 致病性变异携带者患乳腺癌的终生风险分别约为 65% 和 45%。然而，这种风险受到多种因素影响，包括生殖、环境因素以及常见的遗传变异。本文旨在回顾和总结女性 BRCA1 和 BRCA2 致病性变异携带者中乳腺癌风险遗传修饰因子的现有数据，并强调相关研究的价值。
研究方法
在 2024 年 11 月进行文献检索，纳入 2003 年至 2024 年发表的文章。检索词包括 “BRCA1 modifiers breast cancer” 等，使用布尔运算符 “AND” 组合检索词，在 PubMed 数据库中进行搜索。经过筛选，最终 37 篇文章构成了本综述的基础。
全基因组关联研究
全基因组关联研究（GWAS）可分析人类基因组中的拷贝数变异（CNV）或序列变异，其中单核苷酸多态性（SNP）是最常研究的遗传变异。GWAS 通常利用现有资源，将选定队列分为研究组和对照组，通过基因分型、关联分析、映射和功能分析等步骤，确定与疾病风险相关的遗传变异，标准显著性阈值为 p 值5.0×10?8 。
与 BRCA1 致病性变异相关的乳腺癌风险遗传变异
降低乳腺癌风险的变异
一些基因的特定变异可降低 BRCA1 突变携带者患乳腺癌的风险。如凋亡相关基因 CASP8 的多态性（rs1045485），该位点‘CC’基因型的 BRCA1 基因突变携带者乳腺癌风险降低；MTHFR 基因的 SNP c.1298 A > C，其‘AC’和‘CC’基因型使波兰携带 BRCA1 突变的女性乳腺癌风险降低两倍；ANKLE1（rs2363956）、SNRPB（rs6138178）、VEGF（rs3025039）、TERT（rs2180341）和 PTHLH（rs10771399）等基因的多态性也与较低的乳腺癌风险相关。此外，BRCA1 野生型拷贝上 SNP rs16942 的罕见等位基因以及 BRCA1 的内含子变异（rs5820483）也可能降低风险。
增加乳腺癌风险的变异
部分变异会增加 BRCA1 致病性变异携带者患乳腺癌的风险。例如，PHB 基因的 SNP c.1630 C > T（rs6917）的‘T’等位基因，使波兰人群乳腺癌风险增加两倍；CAMK1D 基因的 SNP rs6602595、IRS1 基因的变异（rs1801278）等同样与风险增加有关；BABAM1（rs8170）、TERT（rs10069690）、TCF7L2（rs11196174）、MDM4（rs2290854）、MTHFR（rs1801133）和 ESR1（rs2046210，rs9397435）等基因的多态性也可能增加风险。
与肿瘤亚型相关的变异
BRCA1 致病性变异携带者的乳腺癌主要为雌激素受体阴性（ER 阴性）。一些研究发现，BABAM1 的 rs8170、BABAM 的 rs67397200、CASP8 的 rs1045485 和 LSP1 的 rs3817198 等变异与 ER 阴性肿瘤风险相关，而与 ER 阳性肿瘤风险无关。
CNV 对风险的影响
虽然 SNP 是遗传修饰因子研究的主要焦点，但 CNV 也会影响乳腺癌风险。如 SULT1A1 基因的有害变异可能改变 BRCA1 突变携带者的乳腺癌风险，其基因编码的磺基转移酶 1A1 负责催化激素等的硫酸盐结合，该基因缺失可能降低风险；GTF2H2 基因的缺失与乳腺癌风险降低有关，该基因参与核苷酸切除修复（NER），表明 NER 的破坏可能对 BRCA1 致病性变异的影响有保护作用。
与 BRCA2 致病性变异相关的乳腺癌风险遗传变异
增加乳腺癌风险的变异
多个基因变异会增加 BRCA2 突变携带者患乳腺癌的风险。RAD51 c.135G > C（rs1801320）多态性，该位点‘CC’基因型的突变携带者患乳腺癌风险比‘GG’基因型高 3 倍；TOX3/TNRC9（rs3803662）、FGFR2（rs2981582）、ALDH2（rs10744777）等基因的变异以及 PPARGC1A 基因的突变，都与风险增加有关；LSP1（rs3817198）、MAP3K1（rs889312）、LOC134997（rs9393597）、FBXL7（rs12652447）、SMAD3（rs3825977，rs7166081）、EMBP1（rs11249433）、SLC4A7/NEK10（rs4973768）、FGF10/MRPS30（rs10941679）、ESR1（rs9397435）和 FGF13（rs619373）等基因的多态性也与更高的风险相关。
降低乳腺癌风险的变异
部分变异可降低 BRCA2 突变携带者患乳腺癌的风险。如 RAD52 的截断变异（rs4987207），该变异通过单链退火（SSA）途径减少双链断裂（DSB）修复，可能降低风险；ZNF365（rs16917302、rs10995190）、ABL1（rs3808814）、CYP1B1 - AS1（rs184577）、TFAP2A（rs9348512）、LOC105376214（rs865686）和 GMEB2（rs311499）等基因的多态性也与风险降低有关。
与 ER 状态及肿瘤亚型相关的变异
BRCA2 致病性变异携带者的乳腺癌主要为 ER 阳性。FGFR2（rs2981582）、TOX3/TNRC9（rs3803662）、LSP1（rs3817198）和 SLC4A7/NEK10（rs4973768）等基因的变异与 ER 阳性肿瘤风险相关；RNA 基因中的 LINC02698（rs2186703）和 LOC105373204（rs55998524）等 SNP 与 BRCA2 突变携带者的小叶乳腺癌相关。
结论
GWAS 在识别普通人群乳腺癌易感变异方面发挥了重要作用，CIMBA 的研究也确定了一些变异可修饰 BRCA1 和 BRCA2 致病性变异携带者的乳腺癌风险。了解乳腺癌风险修饰因子具有诸多益处，如改善风险分层，实现更个性化的风险评估、筛查和预防策略；有助于开发靶向治疗；还能影响心理社会和生殖决策。
然而，将遗传风险修饰因子整合到临床实践中仍面临挑战。遗传相互作用复杂，多个遗传和环境因素共同影响乳腺癌风险，基因间相互作用增加了风险预测的难度；需要大样本量研究，但招募足够的 BRCA1 和 BRCA2 突变携带者较为困难；不同人群间遗传风险修饰因子存在差异；环境和生活方式因素干扰研究；对遗传修饰因子的功能理解有限；将多基因风险评分（PRS）等信息整合到风险预测模型中也面临诸多障碍，包括高基线风险限制修饰因子影响、临床效用未充分确立、需要严格验证和标准化等，同时还存在伦理和患者沟通等问题。
