编辑推荐：
为探究 CYP2C19 基因变异对氯吡格雷抗血小板治疗效果的影响，研究人员对叙利亚冠心病（CAD）患者开展研究。发现 CYP2C19*2、*3、*17 等位基因频率，且双倍维持剂量氯吡格雷或可优化抗血小板治疗，为临床用药提供参考。
在全球范围内，冠心病（CAD）如同潜伏在人群中的 “健康杀手”，严重威胁着人们的生命健康。它又被称为缺血性心脏病（IHD），是一种极为常见的健康问题，也是导致全球人口死亡的主要原因之一。得了冠心病，患者的心肌氧供和需求会失衡，而这大多是由冠状动脉粥样硬化引起的。
经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是治疗冠心病的一种常用手段，它不用开刀，能通过球囊扩张或支架植入，疏通狭窄或堵塞的冠状动脉，恢复心肌的血液供应。不过，PCI 术后患者得接受双抗血小板治疗（DAPT），即服用阿司匹林和一种口服 P2Y12受体拮抗剂（如氯吡格雷、普拉格雷或替格瑞洛），以此来预防支架血栓形成，降低主要急性心血管事件（MACE）的发生风险。
氯吡格雷作为第二代噻吩并吡啶类药物，是一种前体药物。口服后，它经肠道 P - 糖蛋白泵吸收，随后主要通过两条代谢途径进行转化。其中，85% 的药物经酯酶水解，变成无活性的羧酸衍生物；另外一部分则在细胞色素 P450 酶，尤其是 CYP2C19 酶的作用下，经过两步氧化，最终生成有活性的硫醇代谢物。这个活性代谢物能特异性地、不可逆地结合到血小板的 P2Y12腺苷二磷酸受体上，抑制血小板聚集，防止血栓形成。
然而，氯吡格雷的抗血小板效果在不同患者之间差异很大。部分患者对它的反应不佳，即便服用了药物，PCI 术后仍会出现缺血事件复发的情况。研究发现，这种差异可能是由多种因素造成的，其中 CYP2C19 基因的多态性备受关注。因为 CYP2C19 酶在氯吡格雷的肝内激活过程中起着关键作用，所以研究 CYP2C19 基因的多态性，就成了氯吡格雷药物遗传学研究的重点。
CYP2C19 基因位于 10 号染色体 10q23.33 区域的 CYP2C 基因簇内，包含 9 个编码外显子和 8 个内含子，具有高度多态性。目前已知有 35 种以上的星号等位基因，这些等位基因大多由单核苷酸多态性（SNPs）组合而成，少数由拷贝数变异（CNV）导致。像 CYP2C192（rs4244285；c.681 G>A）和 CYP2C193（rs4986893；c.636 G>A）属于常见的无功能等位基因，会让患者成为弱代谢者或中间代谢者；而 CYP2C19*17（rs12248560；-806 C>T）则是功能增强型等位基因，携带它的患者可能是快代谢者或超快代谢者。
此前，叙利亚人群中 CYP2C19 基因多态性的研究还是一片空白。考虑到叙利亚人口是高度混合的地中海人群，有着独特的遗传背景，开展这项研究就显得尤为重要。于是，来自大马士革大学药学院和叙利亚国家生物技术委员会的研究人员 Nour Haj Saleh 和 Lama A. Youssef 等人，开启了他们的探索之旅。他们的研究成果发表在了《BMC Cardiovascular Disorders》杂志上。
研究人员采用了前瞻性队列研究方法。他们在叙利亚大马士革的三家医疗机构，筛选出 50 名符合条件的冠心病患者。这些患者年龄在 18 岁及以上，接受了 PCI 治疗，并且术后服用双倍维持剂量（150mg / 天）的氯吡格雷进行 DAPT 治疗至少一个月。研究人员收集了患者的基本信息，还采集了外周血样本。
接着，他们从全血样本中提取基因组 DNA（gDNA），利用聚合酶链反应（PCR）技术扩增目标基因片段，再通过桑格测序（Sanger sequencing）确定 CYP2C19*2、3 和17 等位基因的基因型。同时，依据临床药物基因组学实施联盟（CPIC）的指南，对患者的代谢表型进行分类预测。在接下来的 18 - 24 个月里，研究人员通过电话随访，密切关注患者的用药依从性、心血管事件和出血事件的发生情况。最后，运用专业的统计软件对数据进行分析处理。
在患者特征方面，59 名接受 PCI 治疗的 CAD 患者中，51 名符合研究标准。这 51 名患者里，男性有 32 人，女性 18 人，平均年龄 57.67±9.26 岁。而且，多数患者还伴有高血压、糖尿病等疾病，不少人有 CAD 家族史、吸烟史或久坐不动的生活方式。
在 CYP2C19 基因多态性的研究结果上，CYP2C192 等位基因频率为 8%，仅 1 人是该非功能等位基因的纯合子；CYP2C193 等位基因未被检测到；CYP2C19*17 等位基因频率为 17% 。从代谢表型来看，正常代谢者（NMs）占 56%，中间代谢者（IMs）占 26%，快代谢者（RMs）占 12%，超快代谢者（UMs）占 2%。
随访过程中，9 名患者失访。在剩下的 41 名患者里，16 人（39%）出现了复发性心绞痛症状，2 人（4.88%）发生 MACE，4 人（9.76%）出现出血事件。进一步分析发现，CYP2C192 等位基因携带者与非携带者在复发性缺血事件（如难治性心绞痛症状、MACE）的发生风险上，没有显著差异；CYP2C1917 等位基因携带者与非携带者在出血事件的发生风险上，同样没有显著差异。
从研究结论和讨论部分来看，这次研究首次揭示了叙利亚冠心病患者中 CYP2C192、3 和17 等位基因的频率。研究发现，双倍维持剂量的氯吡格雷或许可以减轻因 CYP2C192 携带者状态导致的治疗反应差异，为优化抗血小板治疗提供了新的思路。不过，由于样本量有限，研究结果的普遍性还需要进一步验证。
另外，研究人员还发现，CYP2C192 等位基因频率与中东和北非（MENA）地区其他人群相近，但和东亚人群差异明显；CYP2C193 等位基因在研究人群中缺失，这和欧洲及中东地区的报道一致；CYP2C19*17 等位基因频率和欧洲、中东地区人群接近，但高于亚洲其他研究中的频率。这些差异反映出不同种族人群在基因层面的独特性。
同时，对于 CYP2C1917 等位基因与出血事件的关系，目前还存在争议。虽然一些研究表明它会增加出血风险，但也有不同的证据。而且，不同的专业组织对于携带该等位基因的 PCI 患者的治疗建议也不一致。这都说明，还需要更多的研究来深入了解 CYP2C1917 等位基因的临床意义及其对治疗效果的影响。
总的来说，这项研究为叙利亚冠心病患者的抗血小板治疗提供了有价值的参考，也为后续更深入的研究奠定了基础。未来，有望通过扩大样本量、综合考虑更多基因和临床因素，进一步优化冠心病患者的个体化治疗方案，让更多患者受益。
