编辑推荐：
苯丙氨酸代谢紊乱影响重大，研究人员针对土耳其患者开展了基因型与表型特征研究。发现多数患者为轻度高苯丙氨酸血症无需治疗，PAH 基因型决定 PKU 表型。这为疾病诊疗和政策制定提供依据。
在医学领域，苯丙酮尿症（PKU）就像一个隐藏在人体代谢系统中的 “神秘杀手”，它是一种常染色体隐性遗传的苯丙氨酸代谢疾病。正常情况下，人体能将苯丙氨酸（Phe）顺利转化为酪氨酸（Tyr），可 PKU 患者由于编码苯丙氨酸羟化酶（PAH）的基因出现双等位基因致病性变异，这一转化过程受阻，导致血液中苯丙氨酸浓度异常升高。如果不及时治疗，过高的苯丙氨酸会如同 “毒素” 一般损害大脑，引发严重的智力障碍、癫痫、行为问题等，给患者的生活带来极大痛苦。
全球范围内，PKU 的患病率差异明显。在欧洲，大约每 10,000 名新生儿中就有 1 例；而在土耳其等中东国家，这一比例更高，超过 1:10,000。这种地域差异让科学家们十分好奇，背后的原因究竟是什么呢？此外，PKU 的治疗手段也面临诸多挑战。虽然过去 70 年，饮食中限制苯丙氨酸摄入一直是主要治疗方法，但严格遵守这种饮食限制对患者来说并不容易，而且治疗效果也并非总是令人满意。一些药物治疗方法，如四氢生物蝶呤（BH4）和聚乙二醇化苯丙氨酸解氨酶（PEGylated phenylalanine ammonia lyase，PAL），虽然有一定效果，但也存在各自的问题，比如 BH4 只对少数患者有效，PAL 则需要每天皮下注射，还可能引发不良免疫反应。
为了深入了解这些问题，来自土耳其多家医院的研究人员开展了一项针对土耳其苯丙氨酸代谢紊乱患者的研究。他们希望通过研究患者的基因型和表型特征，找到两者之间的关联，为疾病的诊断和治疗提供更有力的依据。这项研究成果发表在《Metabolic Brain Disease》杂志上。
研究人员在 2013 年至 2021 年期间，从单一中心收集了 99 名被诊断为苯丙氨酸代谢紊乱的患者资料。这些患者大多是通过新生儿筛查项目确诊的。研究人员回顾性收集了患者的人口统计学、临床、实验室和分子遗传学数据。在基因分析方面，他们采用了下一代测序（NGS）技术对 PAH、PTS 和 QDPR 基因进行检测，部分患者还用了桑格测序（Sanger sequencing）和多重连接探针扩增（MLPA）技术，以此来确定基因变异情况。
研究结果显示，99 名患者中，93.9% 患有高苯丙氨酸血症 - 苯丙酮尿症，2.0% 患有四氢生物蝶呤代谢紊乱，3.0% 患有母体 PKU 综合征，1.0% 患有短暂性高苯丙氨酸血症。大多数患者属于轻度高苯丙氨酸血症且无需治疗的类型。
在基因层面，研究人员在 PAH 基因中总共鉴定出 33 种不同的等位基因和 40 种基因型，其中错义变异占比最大，达到 72.7%。最常见的 PAH 基因变异包括 c.898G>T p.(Ala300Ser)（14.9%）、c.1066 - 11G>A（8.5%）和 c.1208C>T p.(Ala403Val)（8.5%） 。不同表型的患者，其常见基因变异和基因型也有所不同。例如，在轻度高苯丙氨酸血症无需治疗的患者中，常见基因型为 c.898G>T p.(Ala300Ser)/c.898G>T p.(Ala300Ser)（11.1%）、c.898G>T p.(Ala300Ser)/c.1066 - 11G>A（11.1%）等；而在经典 PKU 患者中，c.842C>T p.(Pro281Leu)/c.842C>T p.(Pro281Leu)（33.3%）较为常见。
从患者的临床特征来看，患者的中位年龄为 33 个月，56.6% 为女性。多数患者在新生儿期就被诊断出来，但仍有 6 名患者因错过筛查而诊断较晚，这些患者都出现了发育迟缓的情况。研究还发现，患者的发病年龄与诊断时的血苯丙氨酸水平呈正相关，也就是说，发病越晚，血苯丙氨酸水平可能越高，对认知功能的影响也就越大。
在治疗方面，饮食治疗依然是主要手段。在接受饮食治疗的 39 名患者中，76.9% 的患者血苯丙氨酸水平控制良好，饮食依从性较好；但仍有 23.1% 的患者血苯丙氨酸水平高于正常范围，饮食依从性较差。而且，发育评估显示，部分患者存在发育问题，这些患者大多诊断较晚且饮食依从性差。
综合来看，这项研究明确了土耳其苯丙氨酸代谢紊乱患者的基因型和表型特征，再次强调了新生儿筛查对早期诊断和治疗 PKU 的重要性。PAH 基因型在很大程度上决定了 PKU 的表型，这为医生根据患者的基因情况制定个性化治疗方案提供了重要参考。同时，研究中发现的多数患者为轻度高苯丙氨酸血症无需治疗这一结果，也为国家制定相关卫生政策提供了有价值的信息。它让我们更加清楚地认识到 PKU 在土耳其人群中的特点，为未来进一步优化疾病的诊疗策略奠定了坚实基础，有望帮助更多患者改善生活质量，减少疾病带来的痛苦。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：一是收集 99 名患者的资料，这些患者多通过新生儿筛查项目确诊；二是运用下一代测序（NGS）技术对 PAH、PTS 和 QDPR 基因进行分子分析，部分患者采用桑格测序研究家族成员，个别患者用多重连接探针扩增（MLPA）评估拷贝数变异 。
