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这篇综述聚焦阿尔茨海默病（AD），探讨神经酰胺（ceramide）在其发病机制中的核心作用。多种遗传和非遗传风险因素，如 APP、APOE ε4 突变、感染等，都能使神经酰胺水平上升。它会干扰胰岛素信号通路、促进 Aβ42产生等，影响 AD 进程，为 AD 防治研究提供新方向。
阿尔茨海默病的未解之谜
阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，其发病机制一直是科学界的研究热点。APP、BACE1 和早老素的基因突变与早发性 AD 相关，其特征为认知功能恶化，伴有细胞外淀粉样 β（Aβ）斑块和细胞内 tau 神经原纤维缠结等病理变化。长期以来，淀粉样蛋白级联假说主导该领域，认为淀粉样斑块导致认知能力下降。然而，越来越多的研究对此提出质疑。尸检研究发现，认知未受损的患者大脑中也存在 Aβ 的弥漫性沉积，淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（PET）研究也表明，认知正常的老年人中也可能存在 Aβ。此外，部分 AD 患者有 tau 缠结但无斑块，而且旨在减少 Aβ 的治疗方法（如 γ 分泌酶抑制、BACE1 抑制、淀粉样抗体治疗和被动免疫）未能有效减缓认知能力下降的速度。这些发现表明，Aβ 沉积与 AD 患者的认知功能恶化可能没有直接因果关系，它们可能是共同病因的平行结果，因此寻找这个潜在的共同病因至关重要。众多因素被报道与 AD 相关或对其有促进作用，包括炎症、感染、糖尿病、低血压、低灌注、胆固醇、血管紧张素 II、氧化损伤、铁代谢失调、胆固醇代谢、血脑屏障（BBB）功能障碍和突触核蛋白毒性等。在这篇综述中，作者认为许多此类因素会促进大脑中神经酰胺的积累，而神经酰胺过载可以解释 AD 的多种病理特征，如斑块形成、神经元丢失、tau 磷酸化和中枢胰岛素抵抗。
神经酰胺概述
神经酰胺是一类脂质，由饱和脂肪酸（酰基链长度为 C16 - C22，偶尔更长）连接到胺（通常是鞘氨醇）上组成。它在质膜和细胞内细胞器中含量丰富，在信号传导、细胞组织和对外界刺激的反应中发挥着多方面的作用。神经酰胺水平的扰动会显著影响多种细胞类型，导致细胞凋亡、功能受损和代谢改变等不同效应。近年来，随着脂质分子检测和定量分析方法的改进，研究发现 AD 患者的血液、脑脊液（CSF）、脑组织和斑块附近的神经酰胺水平升高，且这种积累通常发生在疾病早期。
神经酰胺水平受多种途径调节，其中两条途径与 AD 尤为相关。一是从头合成途径，由丝氨酸和棕榈酰辅酶 A 生成二氢鞘氨醇，然后二氢鞘氨醇与不同酰基长度的脂肪酸形成酰胺，这一过程涉及六种神经酰胺合酶（CerS）同工酶，每种酶优先作用于特定的酰基链长度，最终生成的神经酰胺可用于合成膜成分鞘磷脂，该过程由鞘磷脂合酶催化。二是鞘磷脂途径，鞘磷脂可被多种鞘磷脂酶（SMase）转化回神经酰胺，这是循环神经酰胺水平的第二个主要决定因素。此外，“挽救途径” 也会影响神经酰胺水平，即复杂鞘脂降解为神经酰胺，再由神经酰胺酶进一步分解为鞘氨醇，鞘氨醇可被降解或重新用于鞘脂的重新合成。这三条相互关联的生物合成途径（从头合成途径、鞘磷脂途径和挽救途径）由 30 多种酶调节，这些酶在鞘脂的合成、降解和相互转化中发挥着不同作用。在 AD 患者的微阵列研究中，参与神经酰胺合成的酶的表达水平升高，且与临床痴呆的进展相关，同时轻度和重度 AD 患者中神经酰胺酶 ASAH1 的表达降低。
基因突变与神经酰胺合成
APP、BACE1 和早老素突变激活中性鞘磷脂酶
淀粉样蛋白级联理论最初认为 APP 的 C 末端部分是 AD 认知下降的原因。跨膜 APP 被 BACE1 切割产生 C99 和可溶性 N 末端片段，C99 再被 γ 分泌酶切割产生 Aβ 和 APP 细胞内结构域。随着对细胞外 Aβ 致病作用的怀疑增加，研究人员的注意力转向了细胞内 APP 产物。一种假设强调细胞内 Aβ 的作用，另一种则认为 C99 是认知恶化的原因，这两种假设并不相互排斥。C99 的增加会导致线粒体相关内质网膜（MAM）中磷脂酰丝氨酸的产生增加，磷脂酰丝氨酸可刺激中性鞘磷脂酶（nSMase）的活性。nSMase2 亚型可被多种细胞应激源激活，如 IL - 1、肿瘤坏死因子 - α（TNFα）和某些抗肿瘤药物，TNFα 通过 p38 MAPK 依赖的途径特异性触发 nSMase2 激活，而氧化应激会抑制钙调神经磷酸酶的活性，从而增强 TNFα 诱导的 nSMase2 激活，导致神经酰胺产生增加，形成炎症反应的正反馈回路。APP、BACE1 和早老素的突变会增加 C99 的水平，进而可能增加 nSMase 对鞘磷脂的水解，提高 MAM 中的神经酰胺水平。
晚发性 AD 的遗传风险因素增加神经酰胺合成
ApoE 等位基因变异是晚发性 AD 的主要风险因素。ApoE ε4 等位基因的纯合子携带者在脑脊液中表现出异常的 Aβ 水平、淀粉样蛋白扫描阳性且症状出现更早。ApoE 亚型在调节大脑脂质运输、葡萄糖代谢、神经元信号传导、神经炎症和线粒体功能方面具有不同作用。ApoE ε4 携带者的空腹甘油三酯水平较高，且在合并 2 型糖尿病（T2D）时，患 AD 的风险更高。在小鼠研究中，肝脏特异性表达 ApoE ε4 会加剧大脑中的 Aβ 病理，且 ApoE ε4 相比 ApoE ε3 会增加大脑皮质中多种神经酰胺的表达。外周注射胰岛素会使 ApoE ε4 小鼠大脑中的神经酰胺（C16:0、C20、C24和 C24:1）水平升高，损害线粒体功能和氧消耗，而抑制神经酰胺从头合成的药物 Myriocin 可逆转这些现象。此外，许多抑制鞘脂途径的药物，如 fumonisin B1、CX - 4945 GT11（C8 - 环丙烯基神经酰胺）、scyphostatin 和 α - mangostin 等已被提出，但只有少数在动物模型中进行了测试，如环丝氨酸可降低转基因小鼠模型（TgCRND8）中的长链神经酰胺水平且无明显毒性作用，同时观察到皮质丝氨酸棕榈酰转移酶、神经酰胺和 Aβ42水平之间存在正相关。抑制酸性鞘磷脂酶（SMase）活性的功能性抑制剂（FIASMAs）是 AD 治疗的一个有前景的方向，但由于神经酰胺调节的复杂性和这些化合物的多种药理作用，其治疗潜力可能受到限制。
TREM2 突变也与晚发性 AD 相关。TREM2 在树突状细胞、破骨细胞、组织巨噬细胞和小胶质细胞中表达，在 AD 晚期，其突变可能影响小胶质细胞吞噬细胞外 Aβ 沉积物的能力，同时也影响中枢神经系统和外周的脂质代谢。在小鼠中，高脂肪饮食会导致白色脂肪组织中巨噬细胞增多和脂肪细胞肥大，TREM2 在这些巨噬细胞中的表达与抗炎表型、吞噬作用和脂肪酸代谢增加有关，TREM2 基因敲除会加剧高脂肪饮食的不良后果，包括胰岛素抵抗和肝脂肪变性，且脂质喂养的 TREM2 基因敲除小鼠的脂肪细胞会产生大量 C18和 C20神经酰胺，这些神经酰胺不仅诱导脂肪细胞凋亡，还会进入循环系统，导致血清神经酰胺水平升高，进而损害胰岛素敏感性，阻断神经酰胺从头合成途径可恢复脂质喂养的 TREM2 基因敲除小鼠的肝脏胰岛素敏感性。
非遗传风险因素与神经酰胺水平
生活方式因素如慢性营养过剩会促进胰岛素抵抗、代谢综合征和 T2D 的发展，与高甘油三酯血症相关。系统性糖尿病会增加痴呆风险，中年肥胖（也是高甘油三酯水平的一个指标）与痴呆发病率相关，且中年时血液甘油三酯水平升高与 AD 风险增加有关。由于过量的脂肪酸会整合到神经酰胺中，因此代谢综合征患者循环中不同长链神经酰胺的水平会升高，这些神经酰胺可能与疾病的发生有关，其血浆水平可能是代谢综合征及相关疾病（如冠心病、脑血管疾病、中风和癌症）的疾病标志物。例如，研究表明血浆神经酰胺和甘油三酯水平与促炎细胞因子（如 IL - 6 和 TNFα）密切相关，这些炎症标志物可能导致 T2D 和冠心病患者的外周胰岛素抵抗。具体而言，T2D 患者低密度脂蛋白（LDL）中的神经酰胺水平升高，与炎症和骨骼肌胰岛素抵抗相关；肥胖个体的脂肪组织中神经酰胺合成显著增加，其水平与体重增加和胰岛素敏感性下降相关；动物实验也证实，高脂肪饮食会促进啮齿动物 Aβ 斑块、神经原纤维缠结和认知障碍的发展，循环中的甘油三酯可诱导大脑胰岛素抵抗。
感染因子（如单纯疱疹病毒和梅毒螺旋体）以及炎症性疾病（如银屑病和慢性牙周炎）也是 AD 的风险因素。牙周炎与 AD 的关联归因于牙龈卟啉单胞菌等病原菌、炎症和细胞因子水平升高。急性和慢性全身炎症（如血清 TNFα 升高）与 AD 患者在随后六个月内认知能力下降速度加倍有关。在大鼠中，全身应用细菌细胞膜成分脂多糖（LPS）会导致肌肉、血浆和大脑样本中的神经酰胺水平迅速增加，多发性硬化症患者的脑脊液中神经酰胺水平也会升高，且达到线粒体毒性水平。TNFα 与长链饱和脂肪酸一样，可增强神经酰胺的从头合成，还可能激活鞘磷脂水解。
许多 AD 患者会过度分泌应激激素皮质醇，其血浆水平与认知障碍和神经元萎缩相关，应激事件也会增加痴呆风险。在慢性轻度应激的大鼠中，部分易感动物会出现快感缺失和认知缺陷，海马体中 Aβ40、BACE1 和磷酸化 tau 增加，Akt 磷酸化减少；在慢性不可预测应激的大鼠中，海马体和额叶皮质中的鞘磷脂减少，神经酰胺增加（表明 SMase 激活），且与血液中皮质酮水平相关。在细胞系的机制研究中，糖皮质激素受体激动剂地塞米松可通过酸性鞘磷脂酶（aSMase）引起鞘磷脂水解和神经酰胺积累。在大鼠实验中，慢性应激和皮质酮给药会诱导海马体和前额叶皮质（PFC）中 tau 的过度磷酸化，损害海马体和 PFC 依赖的学习能力。转基因小鼠过表达 aSMase 后，海马体中酶活性和神经酰胺产生增加，同时神经发生和神经元存活下降，因此 aSMase 最近被提议作为 AD 治疗的一个潜在靶点。
大脑中神经酰胺增加的功能后果
AD 与中枢胰岛素抵抗
神经酰胺可激活多种与胰岛素抵抗相关的信号通路。例如，神经酰胺可激活 c - Jun N 末端激酶（JNK），JNK 也可被炎症细胞因子和 Toll 样受体 4 和 9（TLR4 和 TLR9）激活，它会对胰岛素反应底物（IRS）进行抑制性磷酸化，中断胰岛素受体 - IRS1 - 磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）途径和胰岛素样生长因子 - 1（IGF1） - IRS2 - PI3K 途径，导致大脑胰岛素抵抗，这是 AD 的早期常见特征。IRS1 的抑制性磷酸化与寡聚 Aβ 斑块的存在呈正相关，与情景记忆和工作记忆表现呈负相关，虽然细胞外寡聚 Aβ 可能进一步触发 JNK 激活，但 JNK 激活在疾病早期（突触功能开始受损时）就已发生。
此外，神经酰胺还通过另外两种机制导致中枢胰岛素抵抗。一是激活非典型蛋白激酶 C（PKC）亚型，抑制 PI3K - Akt；二是激活蛋白磷酸酶 - 2A（PP2A），使 Akt 去磷酸化 / 抑制 Akt。Akt 是糖原合成酶激酶 - 3β（GSK3β）的主要抑制剂，胰岛素信号激活 PI3K - Akt 途径可抑制 GSK3β，而神经酰胺通过上述机制抑制 PI3K 和 Akt，从而激活 GSK3β，GSK3β 也会磷酸化 / 抑制 IRS1，抑制胰岛素信号转导。
GSK3β 活性与 BACE1 表达
大脑葡萄糖低代谢可在 AD 明显临床表现出现前数年发生。在人类神经系统疾病和老年小鼠的海马体和额叶皮质中，都观察到胰岛素信号受损、Akt 活性降低和 GSK3β 活性增加的现象。在转基因小鼠中，条件性过表达 GSK3β 会重现 AD 的多种病理特征，包括 tau 过度磷酸化、神经元凋亡死亡、反应性星形胶质细胞增生和空间学习缺陷。GSK3β 是 tau 磷酸化的关键酶之一，且会在缠结前神经元中积累。值得注意的是，活性 GSK3β 可促进核因子 - κB（NFκB）介导的 BACE1 转录，从而可能促进 Aβ 的产生。在散发性 AD 患者的颞叶皮质尸检样本中，BACE1 表达和酶活性升高，在 AD 小鼠模型的血脑屏障中 BACE1 表达也增加，且血清中 BACE1 活性的增加可作为 AD 的早期生物标志物。
核因子红细胞 2 相关因子 2（Nrf2）是一种具有多种功能的转录因子，可增加具有抗氧化功能的基因转录，抑制小胶质细胞介导的炎症，促进线粒体数量增加。人类 Nrf2 激活不足与包括 AD 在内的慢性疾病相关，在小鼠中，靶向破坏 Nrf2 基因会增强炎症反应，增加细胞内 APP 和 Aβ 水平，加剧转基因 AD 小鼠的认知缺陷，而激活 Nrf2 可抑制 Aβ 诱导的神经元毒性。Nrf2 通过与 BACE1 启动子区域的抗氧化反应元件（AREs）结合抑制 BACE1 表达，减少 Aβ 产生，减轻认知缺陷。然而，活性 GSK3β 会促进 Nrf2 的代谢，降低其转录活性。这些数据支持了抑制 GSK3β 可能是治疗 AD 的有用策略这一观点，GSK3β 基因的单核苷酸多态性（? 50 C/T SNP [rs334558]）影响其转录，C/C 纯合基因型似乎对 AD 有保护作用，同时抑制 JNK 信号级联也被提议作为 AD 的治疗靶点。
GSK3 活性与 tau 磷酸化
与 IRS1 类似，tau（神经原纤维缠结的重要组成部分）可被 GSK3（α 和 β）和 JNK 在多个位点磷酸化。在 AD 的临床前模型中，高脂肪饮食等刺激会诱导大脑炎症，同时激活 JNK 和 GSK3，导致 tau 过度磷酸化和认知功能障碍；慢性应激（如嗅球切除诱导）也会激活 GSK3 和 JNK，导致 tau 过度磷酸化和记忆缺陷。在动物研究中，非 ATP 竞争性 GSK3 抑制剂 tideglusib 可减少 tau 磷酸化、Aβ 沉积、星形胶质细胞增殖并改善某些记忆缺陷，但在两项小型 II 期临床试验中，该化合物未能产生显著的临床改善，这可能表明单独抑制 GSK3β 是不够的，或许是由于 JNK 持续活性，也可能意味着 tau 过度磷酸化不是认知能力下降的主要驱动因素，tau 聚集抑制剂 LMTM 在 III 期试验中的失败也支持了这一观点。
神经酰胺对 MAM 厚度和 γ - 分泌酶功能的影响
BACE1 对 APP 的蛋白水解加工会产生 C99，BACE1 的过度活跃会导致 C99 水平升高，这在 APP 突变携带者和散发性 AD 患者中都有观察到，且可在血小板中监测到 C99 水平的变化。C99 由 γ - 分泌酶加工，γ - 分泌酶是由早老素（两种亚型）、尼卡斯特林、前咽缺陷 1（APH - 1）和早老素增强子 2（PEN - 2）组成的分子复合物，主要位于内质网和线粒体之间的特殊脂质筏样膜接触点（MAMs），Aβ 在 MAMs 中产生，MAMs 在胆固醇和磷脂代谢、钙稳态和线粒体功能中也起着重要作用，在 AD 中其功能发生改变。早老素和 GSK3β 存在物理相互作用，非选择性 GSK3 抑制剂锂可通过干扰 γ - 分泌酶对 C99 的切割来阻断 Aβ 的产生。由于神经酰胺激活 GSK3β，神经酰胺积累预计会增加 γ - 分泌酶对 C99 的切割，研究发现合成神经酰胺类似物可特异性增加 Aβ42的产生，但内源性神经酰胺是否有类似作用尚未研究。另一种解释是，在 AD 中 MAM - 筏比正常情况薄，γ - 分泌酶复合物可能会调整位置以适应较薄的脂质筏，从而导致 C99 在略微不同的位置被切割，而神经酰胺会影响胆固醇的定位和脂质筏内的刚性脂质有序性，因此脂质筏直径变薄可能是神经酰胺积累增加的直接结果。不过，目前尚不清楚 Aβ40或 Aβ42合成的增加
