综述：视网膜缺血性血管周围病变（RIPLs）作为系统性血管疾病潜在生物标志物的文献综述

本文聚焦视网膜缺血性血管周围病变（RIPLs），它是由深层毛细血管丛灌注不足导致，可经光谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）发现。RIPLs 与多种视网膜和系统性血管疾病相关，有望成为早期检测心血管疾病风险的生物标志物，但仍需进一步研究。

　　

视网膜缺血性血管周围病变（RIPLs）的概述

视网膜微血管为视网膜内层和中层供应氧气和营养物质。在黄斑旁区域，微血管网络分为浅、中、深三层毛细血管丛（RCPs），分别是浅层毛细血管丛（SCP）、中间毛细血管丛（ICP）和深层毛细血管丛（DCP）。当这些毛细血管丛缺氧，会导致缺血性损伤和视网膜萎缩。

急性视网膜缺血在视网膜血管闭塞时首先发生在 DCP 水平，表现为旁中心急性中层黄斑病变（PAMM）。在 OCT 横断扫描中，PAMM 表现为旁中心区域内核层（INL）内的高反射带，同时伴有急性发作、无痛性旁中心暗点。在血管闭塞最严重的情况下，PAMM 可发展为弥漫性视网膜变白，影响中层和内层。

最初的高反射性 PAMM 病变会逐渐演变为相应的视网膜缺血性血管周围病变（RIPLs）。RIPLs 指的是内核层（INL）特征性的局灶性变薄，外核层（ONL）代偿性向上扩张，导致视网膜中层呈波浪状外观 。它最初被描述为 “慢性 PAMM”“无症状 PAMM 伴陈旧性局灶性病变” 或 “已缓解的 PAMM 病变”，2021 年 Long 及其同事根据光谱域（SD）OCT 的描述特征正式引入 “RIPL” 这一术语。“血管周围” 是指 RIPLs 在视网膜血管附近的特征性位置，在 OCT 正面重建中，这些病变表现为分布在血管周围、外丛状层水平的黑点。

OCT 血管造影（OCTA）研究表明，这些病变具有缺血性质，表现为病变部位的中央凹 DCP 血管密度降低或浅层血管复合体（SVC）密度降低。与通常在几周内消退的 PAMM 病变不同，RIPLs 是不可逆的解剖学变化，可能在没有明显缺血或暗点的情况下出现，是黄斑缺血最早的亚临床征象，能反映全身心血管风险和疾病中的亚临床血管损伤。

RIPLs 与视网膜和系统性疾病的关联研究

多项研究表明，RIPLs 与多种视网膜和系统性疾病存在关联。

1. 视网膜血管闭塞：2020 年 Maltsev 等人的研究显示，单侧视网膜静脉阻塞（RVO，包括分支 RVO 和中央 RVO）患者健眼中 RIPLs 的患病率，显著高于健康个体（优势比 (OR) 10.6，P<0.001）。这表明 RIPLs 可能反映全身血管功能障碍，导致双眼同时出现亚临床缺血，也提示 RIPLs 可能预示着严重视网膜血管事件的高风险。
2. 动脉高血压：Maltsev 等人的研究还发现，RIPLs 与高血压相关（OR 5.6，P=0.045） 。后续研究进一步证实，轻度高血压（收缩压 140 - 159 mmHg，舒张压 90 - 99 mmHg）与 RIPLs 的存在密切相关（OR 40.0，P<0.001）。RIPLs 可能是视网膜微循环改变的早期迹象之一，有助于在 OCTA 参数出现可检测变化之前，早期诊断高血压相关的视网膜微循环变化。
3. 糖尿病：Maltsev 等人研究发现，糖尿病患者中 RIPLs 的患病率较高，无论是否患有糖尿病视网膜病变（DR）（分别为 53.8% 和 94.9%）。且随着 DR 严重程度的增加，RIPLs 的患病率显著上升。这表明 RIPLs 可能是 DR 中缺血性视网膜变化最早、最轻微的迹象，可作为糖尿病视网膜损伤和进展的早期标志物。
4. 镰状细胞病：有病例报告显示，患有镰状细胞病的患者 OCT 扫描发现 RIPLs、黄斑中心凹展开和黄斑旁变薄。这表明镰状细胞性黄斑病变（SCM）中的萎缩性变化，可能归因于急性缺血事件或 PAMM 以及 DCP 灌注不足，RIPLs 作为慢性缺血损伤的标志物，进一步证实了镰状细胞病与视网膜缺血之间的关联。
5. 心血管疾病：Long 等人的回顾性研究表明，冠心病（CHD）或中风患者的 RIPLs 数量，显著多于健康对照者（2.8 比 0.8，P<0.001） 。RIPLs 数量与心血管疾病的发生几率相关，且与 10 年动脉粥样硬化性心血管疾病风险增加相关。在现实临床环境中，检测到 RIPLs 可帮助识别亚临床心血管疾病。此外，RIPLs 是心血管疾病风险的独立预测指标，即使在没有与心血管疾病风险增加相关的视网膜下玻璃膜疣样沉积物（SDDs）的情况下也是如此。
6. 心房颤动：Bakhoum 等人发现，房颤（AF）患者中 RIPLs 的患病率，显著高于非房颤患者（57.5% 对 37.4%；P=0.005） 。而且，RIPLs 的存在与 AF 患者的缺血性中风显著相关，将 RIPLs 与常用的中风风险评估工具 CHA2D-VASc 评分相结合，可提高中风预测的准确性，表明 RIPLs 可作为中风风险评估的有价值生物标志物。
7. 心肌梗死：Bousquet 等人研究发现，冠心病（CAD）患者中，有心肌梗死（MI）病史的患者 RIPLs 的患病率，高于无 MI 病史的患者（59.3% 对 35.7%；P<0.001） 。调整心血管危险因素后，RIPLs 的存在与 MI 显著相关，这突出了 RIPLs 在心血管风险评估中的潜在价值。
8. 单发性皮质下梗死（SSI）：Kwapong 等人发现，RIPLs 与 SSI 相关，且独立于年龄、性别和血管危险因素（OR 1.506，95% CI 1.365 - 1.662，P<0.001） 。在 SSI 患者中，RIPLs 还与脑小血管病（SVD）的标志物增加相关，这表明使用非侵入性 OCT/OCTA 检测 RIPLs，可能是识别 SVD 的有价值工具，视网膜缺血变化可能反映脑部缺血变化。
9. 颈动脉狭窄：Drakopoulos 等人观察到，颈动脉狭窄（CAS）患者中 RIPLs 的患病率较高（91%） 。Zhang 等人的研究也表明，CAS 患者的 RIPL 数量，显著多于无颈动脉疾病的对照组（3.5 比 1.2，P=0.02） 。RIPL 数量、CAS 严重程度和临床状态之间可能存在潜在联系，RIPLs 的存在可能反映 CAS 患者的视网膜微血管变化，是全身血管疾病的潜在视网膜微血管生物标志物。

当前研究的局限性与未来方向

目前关于 RIPLs 的研究存在一些局限性。多数研究为横断面研究，需要纵向研究来确定 RIPLs 与心脑血管疾病之间的因果关系，并确认其预测价值。研究对象多为老年人群，合并症患病率高，存在混杂因素影响研究结果。样本量较小且缺乏人群多样性，影响研究结果的普遍性。排除黄斑病变和视网膜血管闭塞患者，可能低估 RIPL 的患病率。此外，检测和量化 RIPLs 缺乏标准化方案，导致研究结果缺乏一致性和可比性。

未来，基于人工智能（AI）的算法有望推动 RIPLs 的研究。AI 不仅能自动检测视网膜成像中的 RIPLs，还可能在疾病无症状阶段预测风险、表征心脑血管疾病，助力早期干预，推动基于视网膜成像的个性化医疗发展。目前虽无相关研究，但随着研究推进，这一领域可能会有新突破。研究 RIPLs 的检测和测量与当前心血管风险评分的相关性，以及对预测主要不良心血管事件的贡献，也是未来重要的研究方向。

结论

RIPLs 是视网膜缺血的永久性解剖学标志物，可通过 SD-OCT 扫描轻松、无创地检测到，常在常规眼科检查中偶然发现。它与全身血管功能障碍相关，而全身血管功能障碍是多种心脑血管疾病的基础。心血管和代谢疾病是全球发病率和死亡率的主要原因，在常规眼科检查中检测到 RIPLs，可促使对潜在心血管疾病进行进一步检查，为早期干预提供机会，有望改善疾病预后。眼科成像技术的进步和医学研究中 AI 应用的快速发展，可能加速 RIPLs 作为心脑血管疾病视网膜成像生物标志物的发展。但在将 RIPLs 完全转化为基于视网膜成像的眼科学中有用的生物标志物之前，还需确定其在普通人群中的患病率，解决研究中的差距和挑战，并更好地理解其潜在的病理生理机制。