P2Y6 调控皮肤巨噬细胞重塑痛觉，助力心衰疼痛与心功能改善

慢性疼痛机制不明，研究人员开展关于皮肤巨噬细胞与疼痛感知的研究。发现 P2Y6 通过 FSTL1 介导皮肤巨噬细胞重塑痛觉，NKA 抑制剂有治疗效果。该成果为慢性疼痛及心衰治疗提供新思路。

　　皮肤巨噬细胞过度活化会促进慢性疼痛发展，刺激伤害感受区域能促进神经可塑性，影响疼痛感知和相关生理反应。然而，皮肤巨噬细胞感知并引发伤害感受反应的具体机制尚不明确。
研究发现，通过沉默卵泡抑素样蛋白 1（FSTL1），会加剧慢性心力衰竭（CHF）后全身疼痛阈值的降低，尤其是与心脏牵涉痛相关的 PC6 穴位处的皮肤伤害性感觉异常。P2Y6 和白细胞介素 - 27（IL-27）表达上调与皮肤巨噬细胞的活化密切相关。P2Y6 受体（P2Y6R）的过度激活可能与 PC6 处主要组织相容性复合体 II 类（MHC II） M1⁺巨噬细胞极化有关。所以，P2Y6 是调节皮肤巨噬细胞功能极化的关键因素之一，这可能随后影响疼痛区域的扩大。
CD206 M2⁺巨噬细胞对皮肤 FSTL1⁺神经的支持作用显著降低。同时，PC6 处的 FSTL1⁺神经与降钙素基因相关肽（CGRP）⁺神经存在功能上的相互作用，皮肤巨噬细胞分泌的神经生长因子（NGF）过度激活会诱导 CGRP⁺神经病理性重塑，进而促使疼痛感觉区域扩大。
在 C8 背根神经节（DRG）中，CGRP、P2X3 受体（P2X3R）、钠钾 ATP 酶（Na⁺/K⁺ ATPase，NKA）和 P2X3R 的激活，可能是介导皮肤伤害性传递并影响心脏功能的分子基础之一。NKA 的过度激活与疼痛阈值降低和心脏功能障碍的变化一致，向 PC6 穴位注射 NKA 抑制剂（地高辛，digilanid C）可有效改善伤害感受和心脏损伤。但 FSTL1 沉默会抵消地高辛的有益作用。
这些结果表明，P2Y6 通过 FSTL1 的作用介导皮肤巨噬细胞对疼痛感知的重塑，而 NKA 抑制剂可协同发挥治疗作用。