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本文聚焦广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），回顾了其一线标准治疗为铂类药物联合依托泊苷与 PD -1/PD -L1 检查点抑制剂（CPI），二线治疗以拓扑替康为主。同时介绍了如芦比替定（Lurbinectedin）、达拉他单抗（Tarlatamab）等在研药物，为临床治疗提供新思路。
引言
小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性强的神经内分泌肿瘤亚型，约占肺癌的 15%，吸烟是主要危险因素。其预后与临床分期密切相关，极局限期（VLS）或局限期（LS）患者经铂类联合依托泊苷化疗并同步放疗，5 年生存率可达 30 - 35%，LS 患者放化疗后使用度伐利尤单抗（Durvalumab）巩固治疗可显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS） 。但多数患者（约 65%）确诊时已为广泛期（ES - SCLC），预后差，治疗以全身药物治疗为主。
标准治疗及最新进展
一线治疗
对于东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 - 1 分的 ES - SCLC 患者，一线标准治疗是铂类双药化疗（顺铂或卡铂加依托泊苷）联合 PD - L1 或 PD - 1 检查点抑制剂（CPI），之后用 CPI 维持治疗直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。这一方案基于多项 3 期临床试验：
- IMpower133 试验显示，卡铂、依托泊苷联合阿替利珠单抗（Atezolizumab）治疗的患者中位 OS 为 12.3 个月，优于单纯化疗组（10.3 个月），但 5 年 OS 率仅 12%。
- CASPIAN 试验中，化疗联合度伐利尤单抗的患者中位 OS 达 13.0 个月，长于单纯化疗组（10.3 个月） ，且度伐利尤单抗组 36 个月 OS 率为 17.6%，高于对照组的 5.8%。
- ASTRUM - 005 试验里， serplulimab 联合化疗组中位 OS 为 15.4 个月，优于安慰剂联合化疗组（10.9 个月） ，且亚裔和非亚裔患者均有 OS 延长趋势，该方案已获欧洲药品管理局批准。
然而，对于 ECOG 体能状态评分≥2 分的患者，是否加用 CPI 尚不明确 。同时，在免疫治疗时代，胸部放疗的作用也存在争议，虽然前期研究显示对全身治疗完全缓解且胸部有残留病灶的患者，胸部放疗可带来 OS 获益，但在关键的 3 期研究中未被允许。此外，使用 PD - 1 抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）或帕博利珠单抗（Pembrolizumab）的试验，因样本量小或未显示出优于单纯化疗的效果，而在亚洲人群中开展的评估 PD - 1 和 PD - L1 抑制剂联合化疗的试验多达到主要终点并获批。对于有 CPI 使用禁忌的患者，铂类联合伊立替康是一种替代化疗方案，但东西方人群试验结果存在差异。
二线治疗
ES - SCLC 患者一线治疗缓解率虽高，但多数会复发。二线治疗方案取决于一线治疗的缓解情况和无治疗间隔时间（TFI）。铂敏感患者（TFI≥3 个月，美国国立综合癌症网络（NCCN）标准为≥6 个月）再次使用一线铂 - 依托泊苷方案是一种选择，但近期研究显示其 OS 并不优于拓扑替康（Topotecan）。拓扑替康是欧洲唯一获批的二线治疗药物，多项研究表明其相较于最佳支持治疗可显著改善 OS，且口服和静脉制剂疗效相当，还具有颅内活性 。此外，环磷酰胺、阿霉素、长春新碱（CAV）方案、替莫唑胺、伊立替康、依托泊苷、紫杉醇等也可作为二线治疗选择。
研究中的药物
芦比替定（Lurbinectedin）
芦比替定可抑制致癌转录，诱导肿瘤细胞凋亡。一项 2 期篮式试验显示，其单药治疗 SCLC 的总缓解率（ORR）为 35%（铂耐药患者为 22.2%，铂敏感患者为 45%），中位 PFS 为 3.5 个月，OS 为 9.3 个月 。但后续 3 期 ATLANTIS 试验中，芦比替定联合阿霉素对比拓扑替康、伊立替康或 CAV 方案，未显示出 OS 优势。不过，芦比替定联合伊立替康的 2 期试验结果有前景，相关 3 期 LAGOON 试验已完成入组。此外，芦比替定联合阿替利珠单抗维持治疗的 3 期 Imforte 试验达到主要终点，改善了 OS 和 PFS。目前，芦比替定单药已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于 ES - SCLC 二线治疗，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）将其作为研究性选择推荐。
表面蛋白靶向药物
- DLL3 靶向药物：Delta 样配体 3（DLL3）在 SCLC 细胞表面常过表达，而在正常细胞中低表达或不表达，是有潜力的治疗靶点。达拉他单抗（Tarlatamab，AMG 757）和 obrixtamig（BI 764532）是双特异性抗体，可将 DLL3 与 T 细胞蛋白 CD3 偶联，诱导 T 细胞介导的细胞裂解，HPN328 是将 DLL3 与 CD3 相连并结合白蛋白以延长半衰期的三特异性抗体。达拉他单抗临床进展最快，2 期 DeLLphi - 301 研究中，10mg 剂量的达拉他单抗 ORR 达 40%，59% 的患者缓解持续至少 6 个月，常见不良反应为细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS） 。此外，62.5% 有基线中枢神经系统转移的患者肿瘤缩小，显示出潜在的颅内活性。达拉他单抗已获 FDA 加速批准用于铂类化疗后复发的患者，欧洲药品管理局（EMA）审批仍在进行中，相关 3 期研究也在开展。obrixtamig 在 1 期试验中对预处理的 SCLC 患者 ORR 为 33%，HPN328 在 1/2 期研究中确认 ORR 为 50%。
- 靶向其他分子的药物：Ifinatamab deruxtecan（I - DXd，曾用名 DS - 7300）是靶向 B7 同源 3（B7 - H3）的抗体 - 药物偶联物（ADC）。2 期 IDeateLung01 试验中，12mg/kg 的 I - DXd 治疗预处理的 ES - SCLC 患者，ORR 为 54.8%，PFS 为 5.5 个月，OS 为 11.8 个月，对有基线脑转移的患者 ORR 为 38% 。目前 3 期 IDeate - Lung02 试验已开始招募。Sacituzumab govitecan 是靶向滋养层细胞表面抗原 2（TROP2）的 ADC，2 期研究中其治疗复发 ES - SCLC 患者的 ORR 为 41.9%，中位 PFS 和 OS 分别为 4.4 个月和 13.6 个月，后续计划开展 3 期试验。针对癫痫相关同源物 6（SEZ6）的两种 ADC 在 1 期研究中也显示出一定疗效，但 ABBV - 011 已停止进一步临床开发。BMS986012 在 1 线治疗 ES - SCLC 的 2 期随机研究中，联合化疗和纳武利尤单抗维持治疗，显示出有希望的 OS 改善趋势。
抗血管生成治疗
在 CPI 治疗时代之前，一线 ES - SCLC 中添加抗血管生成药物如贝伐单抗（Bevacizumab）未改善 OS，且在当前一线标准治疗中添加贝伐单抗虽延长了 PFS，但 OS 更差 。不过，一项中国的 3 期试验显示，PD - L1 抑制剂 benmelstobart、多激酶抑制剂安罗替尼（Anlotinib）与化疗联合，相比单纯化疗可延长中位 OS，但该研究因对照组未使用 CPI，对临床实践的指导意义有限。
结论
ES - SCLC 一线治疗中，铂类和依托泊苷化疗方案联合 CPI 是符合条件患者的标准治疗，但多数患者最终仍会复发。二线治疗中，拓扑替康是欧洲唯一获批药物，尽管有多种替代疗法推荐，但多数患者长期预后仍不佳。不过，芦比替定、达拉他单抗等有前景的在研药物为改善治疗带来希望，其在欧美审批进度不同，未来有望改变 ES - SCLC 的治疗格局。
