抗逆转录病毒治疗中断后与持久HIV缓解相关的遗传指纹：ANRS VISCONTI/PRIMO研究揭示NK细胞教育的关键作用

这篇突破性研究揭示了27例HIV-1感染者中断抗逆转录病毒治疗（ART）后实现长期病毒控制（PTCs）的独特免疫遗传特征。通过ANRS VISCONTI/PRIMO队列分析，发现HLA-B?35等位基因与NK细胞教育相关基因型（Bw4TTC2）的协同作用显著提升早期ART中断后的病毒控制概率，为基于自然杀伤细胞（NK）的HIV免疫治疗策略提供了新靶点。

　　

背景
当前抗逆转录病毒治疗（ART）虽能有效抑制HIV-1，但停药后病毒迅速反弹。ANRS VISCONTI研究首次系统分析了27例"治疗后控制者"（PTCs）——这些个体在ART中断后仍能长期控制病毒载量。研究聚焦于早期治疗启动与免疫遗传特征的协同作用，揭示了与传统"自然控制者"（HICs）截然不同的机制。

方法
团队回顾性分析了VISCONTI研究中长期PTCs和ANRS PRIMO队列（1,615例原发性HIV感染监测者）的免疫遗传特征。通过高通量测序完成HLA分型，PCR-SSP技术检测KIR基因型，并结合流式细胞术分析NK细胞表型。独创性建立了NK细胞抑制HIV自体感染实验模型。

核心发现

1. HLA-B^?35的悖论现象

   • 传统认知中，HLA-B^?35与艾滋病快速进展相关，但在PTCs中出现率高达33.3%（9/27），显著高于法国普通人群（OR=3.76）。
   • 机制解析：HLA-B^?35携带者原发性感染时症状更显著（94% vs 82.9%），促使早期ART启动（88.1% vs 73.3%），但单纯早期治疗不足解释控制现象。

2. Bw4TTC2基因型特征

   • 所有HLA-B^?35 PTCs均携带：
     • 至少1个Bw4表位HLA等位基因（77.8% vs 42.5%普通人群）
     • HLA-C2配体（72.2%富集C^?06等位基因）
     • HLA-B基因-21位点双苏氨酸（-21TT）纯合子
   • 三因素协同形成"NK细胞教育优势基因型"，使早期治疗者ART中断后1年控制率提升5.9倍。

3. KIR基因型特征

   • PTCs显著缺乏常见KIR AA1单倍型（0% vs 36.9%对照），而携带罕见KIR Bx32基因型（15.8% vs 0.24%）。
   • KIR2DL2/S2⁺NK细胞扩增，且KIR3DL1/S1-Bw4相互作用增强，形成独特的"低抑制-高激活"受体平衡。

4. NK细胞表型与功能验证

   • UMAP分析发现PTCs特有CD16⁺CD56^dim细胞簇（高表达KIR3DL1/S1和CD57，低表达NKG2C）。
   • 功能性实验显示PTCs的NK细胞抑制HIV-1感染效率显著高于健康供体（p=0.02），HLA-B^?35亚组效果最显著。

临床意义
该研究建立了首个预测ART中断后病毒控制的免疫遗传模型：

• 诊断时检测HLA-B^?35与Bw4TTC2基因型，可筛选潜在适合治疗中断策略的患者
• 为NK细胞靶向治疗提供新方向：包括KIR3DL1/S1激动剂、-21TT基因型NK细胞过继转移等
• 修正了传统认知，证明"不利"HLA等位基因在特定免疫背景下可能转化为保护因素

局限性
样本量限制（仅27例PTCs），且缺乏中断治疗后未控制者的平行对照。未来需在前瞻性试验中验证该基因型的预测价值，并探索NK细胞教育的时间窗口效应。