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弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）诊疗面临挑战，研究人员分析患者及健康人血液样本，开发出基于 6-tsRNA 的分类器。该分类器可用于早期检测、监测治疗反应和预测预后，为 DLBCL 诊疗提供新方向。
弥漫大 B 细胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）是一种极具侵袭性且异质性很强的非霍奇金淋巴瘤，在全球范围内，其发病率较高，部分患者因癌基因的超突变而难以治愈。由于 DLBCL 的临床异质性明显，肿瘤微环境不断变化，30 - 40% 的患者对治疗无反应或会复发，这使得预后判断和治疗决策变得非常困难。目前常用的基于细胞起源（cell-of-origin，COO）的基因表达谱分类方法，虽然将 DLBCL 分为生发中心 B 细胞样（germinal center B cell-like，GCB）、活化 B 细胞样（activated B cell-like，ABC）和未分类亚型，但仍无法很好地解决患者治疗抵抗和预后判断的问题。而且，基于治疗驱动的分子特征的诊断方法需要进行一系列有创的肿瘤活检分析，在长期随访中也不方便，难以确定亚克隆的演变情况。因此，迫切需要开发非侵入性的生物标志物来监测 DLBCL 的治疗反应和疾病进展。
陆军军医大学新桥医院等机构的研究人员开展了相关研究。他们分析了 DLBCL 患者和健康个体的血液样本，通过一系列研究得出结论：开发出的基于 6 种 tsRNA（tRNA-derived small noncoding RNA，tRNA 衍生的小非编码 RNA）的分类器，可有效识别高风险患者，该分类器与国际预后指数（International Prognostic Index，IPI）模型结合，能提高预后预测的准确性；动态研究显示，治疗一个周期后风险评分（Risk Score，RS）下降 1.06 倍（早期分子反应，early molecular response，EMR）的患者治疗效果和预后更好；6 - tsRNA 特征还能准确区分健康个体和 DLBCL 患者。这些研究结果为 DLBCL 的早期检测、治疗反应监测和预后预测提供了新的生物标志物，具有重要的临床意义。该研究成果发表在《Blood Cancer Journal》上。
研究人员开展研究时用到的主要关键技术方法包括：采集了三个队列的血清样本（包括发现队列、内部验证队列和外部验证队列）；对血清样本进行 RNA 提取；采用逆转录定量聚合酶链反应（Reverse transcription and quantitative real-time PCR，RT-qPCR）测量 tsRNA 表达水平；构建小 RNA 文库并进行测序及分析；运用随机森林和主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）等方法进行 6 - tsRNA 的筛选和预后模型构建；使用多种统计分析方法评估模型性能和相关性。
临床特征分析
研究人员连续且无偏地选择患者，经经验丰富的病理学家依据 WHO 分类标准确诊。在验证队列中，患者首次采血时的中位年龄为 53 岁，男性患者有 160 人。根据分类系统，128 例患者为 GCB 亚型，132 例为非 GCB 亚型。按照 Ann Arbor 分期标准，各期患者数量不等。验证队列的中位随访时间为 243.5 天。
6-tsRNA 特征标志物用于预后预测
通过对发现队列的小非编码 RNA 测序扫描，发现健康个体和 DLBCL 患者的 sncRNA 表达模式不同，tsRNA 变化显著。经随机森林和主成分分析，筛选出 6 种 tsRNA 进行后续分析。在内部验证队列中，基于这 6 种 tsRNA 构建的风险评分模型显示，高风险评分的患者总生存期（Overall Survival，OS）和无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）明显更短。在外部验证队列和全部队列中也得到了类似结果。而且，将 RS 纳入 IPI 模型后，新模型能更好地区分不同风险组，其 OS 的 AUC 值比其他预后模型更显著。多变量分析表明，分期和 RS 是影响总生存期的独立预后因素。
治疗过程中 6-tsRNA 的动态变化评估疗效
研究人员收集了 77 对血清样本，检测 6 种 tsRNA 在治疗前后的表达。发现化疗第二周期第一天的 6 种 tsRNA 表达水平显著高于治疗前。结合中期 PET/CT 结果和 RS 变化，将 RS 下降≥1.06 倍定义为早期分子反应（EMR）。结果显示，EMR 患者的完全缓解（Complete Remission，CR）率更高，总生存期更长。这表明动态评估 RS 可反映疾病状态并提前预测治疗反应。
DLBCL 患者血清中 6-tsRNA 特征标志物的失调
对比健康个体和 DLBCL 患者血清中 6 种 tsRNA 的表达水平，发现健康个体中这些 tsRNA 的表达更高，且健康对照的 RS 低于患者。ROC 曲线分析表明，6 种 tsRNA 的分类器具有较高的 AUC 值，对疾病诊断有重要价值。
研究结论和讨论部分指出，本研究首次系统地鉴定并展示了 DLBCL 的 sncRNA 表达谱特征，筛选出的 6 - tsRNA 特征标志物与肿瘤分期、预后风险评分和疾病类别显著相关，对预测临床结局有重要意义。对于未达到 EMR 的患者，可能需要在早期加强治疗。与目前常用的基于循环肿瘤 DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）的检测方法相比，6 - tsRNA 特征标志物具有独特优势，可克服 ctDNA 检测在早期癌症、老年患者等方面的局限性。虽然本研究存在一定局限性，如样本量相对较小、需要进一步明确 tsRNA 在 DLBCL 中的具体作用机制等，但为 DLBCL 的诊疗提供了新的方向和潜在的生物标志物，未来研究可进一步扩大样本量，深入探究其机制，为 DLBCL 患者的个性化治疗提供更有力的支持。
