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在急性髓系白血病（AML）研究中，骨髓增生异常相关基因（MRG）突变的预后影响存在争议。研究人员分析 2000 - 2021 年新诊断 AML 患者，发现 MRG 突变克隆大小是独立预后标志物，VAF<45% 和≥45% 患者预后差异显著，为 AML 预后评估和治疗决策提供依据。
白血病，这个令人闻风丧胆的 “血癌”，一直是医学领域亟待攻克的难题。急性髓系白血病（AML）作为白血病中的一种，严重威胁着患者的生命健康。目前，根据国际共识分类（ICC），有 9 种突变被定义为 AML 中骨髓增生异常相关基因（MRG）突变 ，携带这些突变的患者往往年龄更大、诊断时白细胞减少，总体预后较差。2022 年欧洲白血病网（ELN）分类也将携带 MRG 突变且无有利基因改变的患者归为不良风险组，这类患者占 AML 患者的比例高达 30%。
然而，对于 MRG 突变的预后影响，多项研究结果却不尽相同。一些研究在探讨其与有利共突变共存时的预后影响，还有研究关注无有利共突变时的情况，但都没能得出统一的结论。这让医生们在面对这些患者时，难以精准判断病情、制定最佳治疗方案。正是在这样的背景下，来自德国多个学术中心，包括汉诺威医学院（Hannover Medical School）等研究机构的研究人员，决心深入探究 MRG 突变在 AML 中的奥秘，开展了关于 “Prognostic impact of clonal representation of myelodysplasia - related gene mutations in acute myeloid leukemia” 的研究。他们的研究成果发表在《Leukemia》杂志上，为 AML 的研究和治疗带来了新的曙光。
研究人员在此次研究中，运用了多种关键技术方法。他们收集了 2000 年至 2021 年间新诊断的≥18 岁 AML 患者的数据，这些患者来自德国 15 个学术中心。研究人员通过下一代测序（Next Generation Sequencing）技术，对患者诊断时的血液或骨髓样本进行分析，使用 46 或 48 基因面板检测 MRG 突变情况 。同时，运用最大选择秩统计（Maximally Selected Rank Statistics）确定 MRG 突变中变异等位基因频率（VAF）的预后临界值。
不同风险组中 MRG 突变的影响
研究人员将 550 例患者分为 ELN 有利风险组、中间风险组和不良风险组。在 ELN 有利风险组中，有 MRG 突变的患者与无 MRG 突变的患者相比，基线特征相似。经过 5.4 年的中位随访，无论有无 MRG 突变，患者的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）也无明显差异。在 ELN 不良风险组中，共检测到 255 个 MRG 突变。携带 MRG 突变的患者与 ELN 有利风险组患者相比，EFS 显著更差，OS 也呈更差趋势；与 ELN 中间风险组患者相比，EFS 和 OS 相似；与 ELN 不良风险组无 MRG 突变的患者相比，OS 显著更长。
MRG 突变 VAF 临界值的确定及分组影响
研究人员使用最大选择秩统计确定了 MRG 突变中 VAF 的最具预后意义的临界值为 44.5%，为便于分析，设定 VAF 45% 为临界值。在 ELN 有利风险组中，低 VAF 和高 VAF 的患者与无 MRG 突变的患者相比，OS 和 EFS 相似。在 ELN 不良风险组中，高 VAF 患者比低 VAF 患者年龄更大，诊断时白细胞计数更高、血小板计数更低。而且，高 VAF 患者的 EFS 和 OS 显著短于低 VAF 患者。进一步分析发现，低 VAF 患者的 EFS 和 OS 与 ELN 有利和中间风险组患者相当，但显著优于 ELN 不良风险组患者；高 VAF 患者的 EFS 和 OS 则显著差于 ELN 有利和中间风险组患者，与 ELN 不良风险组患者相当。
巩固治疗类型对患者预后的影响
研究还探讨了巩固治疗类型对患者预后的影响。对于低 VAF 患者，在首次完全缓解（CR/CRi）时进行异基因造血细胞移植（alloHCT），OS 显著更好；高 VAF 患者也有类似趋势，尽管样本量有限。此外，高 VAF 患者的复发累积发生率（CIR）显著高于低 VAF 患者，但两组的非复发死亡率和移植相关特征相似。
这项研究意义重大。研究结果表明，MRG 突变的克隆大小是 AML 患者的独立预后标志物。VAF 45% 的临界值可将 ELN 不良风险组患者分为预后不同的两组，VAF 低于 45% 的患者预后与 ELN 中间风险组患者相似，而 VAF 为 45% 或更高的患者预后显著更差。而且，高 VAF 患者复发风险更高，而非对诱导化疗的原发性耐药导致预后差。同时，研究也再次证实了 ELN 建议，即 ELN 不良风险组中携带 MRG 突变的患者应考虑 alloHCT。不过，研究也存在一定局限性，例如高 VAF 患者接受 alloHCT 的比例较低等。未来还需要更多研究，如利用全外显子和单细胞测序技术，进一步探究 MRG 突变的杂合性以及它们在 AML 克隆层次中的作用，为 AML 的精准治疗提供更坚实的理论基础和实践指导。
