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经典霍奇金淋巴瘤（cHL）治疗存在挑战，研究人员探究萝卜硫素（SFN）对其抗肿瘤免疫反应的影响。结果发现，SFN 可抑制肿瘤细胞生长，部分通过激活 cGAS-STING 通路促进 NK 细胞介导的抗肿瘤免疫反应，为 cHL 治疗提供新思路。
经典霍奇金淋巴瘤（cHL）在西方世界较为常见，每年每 10 万人中约有 3 例新增病例。当前联合放化疗虽能治愈多数患者，但仍有部分患者因病死亡，且长期治疗的副作用给血液科和肿瘤科医生带来挑战。新的治疗策略，如药物偶联的抗 CD30 抗体以及 PD-1 或 PD-L1 抑制剂免疫疗法，虽可改善临床结局、降低传统化疗毒性和副作用，但仍需探索更多有效治疗方法。cHL 独特的形态学特征是在炎症背景中有肿瘤性霍奇金和里德 / 斯腾伯格（HRS）细胞 ，肿瘤微环境（TME）在其发病机制中起关键作用，炎症反应对 cHL 发病贡献显著，使其成为免疫治疗的良好候选对象。因此，揭示新型免疫调节剂的治疗效果对 cHL 治疗意义重大。
瑞典卡罗林斯卡研究所（Karolinska Institute）的研究人员开展了关于萝卜硫素（SFN）对 cHL 抗肿瘤免疫反应影响的研究。研究发现，SFN 不仅能抑制肿瘤细胞生长和存活，还可诱导 NK 细胞相关的抗肿瘤免疫反应，部分是通过依赖 STING 的机制实现的。这一研究成果为 cHL 的治疗提供了新的方向，发表在《Leukemia》杂志上。
研究人员开展研究用到的主要关键技术方法包括：采用细胞培养技术培养 cHL 细胞系；运用逆转录定量聚合酶链反应（RT-qPCR）检测相关基因表达水平；利用人类细胞因子芯片检测细胞培养上清液中细胞因子和趋化因子水平；借助铬 51（51Cr）释放试验评估 NK 细胞杀伤能力；通过基因沉默技术（siRNA）探究相关基因功能。
萝卜硫素抑制 HRS 细胞生长和活力
研究人员用不同浓度的 SFN 处理培养的 HRS 细胞，发现其可抑制细胞周期进展、诱导细胞凋亡，进而显著抑制细胞生长和活力。这一效果可能归因于抑制某些致癌通路，如 PI3K-AKT、AMPK 和 MEK-ERK 等，也可能通过其他未知机制。SFN 对细胞周期的影响似乎是通过浓度依赖性地上调 CDK 抑制剂 p21 和 / 或 p27、下调细胞周期蛋白 D2 实现的；诱导细胞凋亡则与下调抗凋亡蛋白 BCL2、BCLxL 和 c-FLIP 有关。此外，SFN 还抑制了 SAMHD1 磷酸化，可能恢复其抑制细胞生长的活性。
萝卜硫素促进抗肿瘤免疫反应
在 cHL 细胞系中，SFN 处理可调节 IFN-β 基因表达，这与 cGAS-STING 通路激活有关，表现为 TBK1 及其下游靶点 IRF3 的磷酸化（激活）。SFN 处理还改变了体外细胞因子谱，其中粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的产生在所有评估的 cHL 细胞系中均显著降低。多种趋化因子和细胞因子在 SFN 处理后的变化虽在不同 cHL 细胞系中差异较大，但最终都有助于抗肿瘤免疫反应，具体表现为体外 NK 细胞介导的对 cHL 细胞杀伤功能增强。值得注意的是，SFN 处理使 cHL 细胞中 NK 细胞激活配体 MHC I 类链相关蛋白 A 和 B（MICA/B）水平大幅增加，而在对照 T 细胞淋巴瘤细胞系 HUT78 中无此现象。基因沉默 MICA/B 后，SFN 对共培养 cHL 细胞的杀伤作用显著降低，表明 MICA/B 在介导 NK 细胞杀伤中起关键作用。
cGAS-STING 通路在萝卜硫素免疫调节中的作用
STING 在 cHL 细胞系中的 mRNA 和蛋白水平存在差异表达。研究表明，cGAS-STING 通路在 cHL 细胞中具有功能，用 STING 激动剂刺激可增加 IFN-β 基因表达和 CXCL10 蛋白产生。通过 siRNA 沉默 STING 基因，导致 TBK1 和 IRF3 失活（去磷酸化），并改变趋化因子和细胞因子谱。使用选择性抑制剂 C-176 抑制 STING 活性，显著降低 CXCL10 基因表达，同时改变细胞因子和趋化因子谱，这些变化与 cHL 的预后相关，进一步支持了 cGAS-STING 通路在 cHL 抗肿瘤免疫反应中的重要性。
研究结论表明，SFN 是一种肿瘤生长和存活的抑制剂，也是一种强大的免疫调节剂，可在 cHL 中诱导 NK 细胞相关的抗肿瘤免疫反应，部分通过依赖 STING 的机制，包括 NK 细胞激活配体 MICA/B 的表达和释放。这一研究结果提示，通过 SFN 对 cGAS-STING 通路进行药物调节，联合其他免疫治疗和靶向治疗方法，可能为 cHL 的治疗提供新的研究策略，有望改善 cHL 患者的治疗效果，具有重要的临床意义和研究价值，为未来 cHL 的治疗开辟了新的方向 。
