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为探究青少年和年轻成人（AYAs）慢性髓性白血病（CML）对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）反应较差的原因，研究人员对比了 AYAs、儿童、成人 CML 及 BCR::ABL1 阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）患者的突变情况。发现 AYAs 突变频率更高，ASXL1 突变影响预后，为临床治疗提供依据。
在白血病的治疗领域，慢性髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia，CML）是一种备受关注的血液疾病。它主要由 t (9;22)(q34;q11.2) 易位导致 BCR::ABL1 重排引起。酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitors，TKIs）的出现，极大地改变了 CML 患者的命运，使多数慢性期（Chronic Phase，CP）患者能获得正常预期寿命。然而，在临床治疗中，医生们发现了一些令人困惑的现象。青少年和年轻成人（Adolescent and Young Adults，AYAs）这一群体，按照美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南定义为 15 - 39 岁的患者，虽然仅占新诊断 CML 病例的 7% - 10%，但他们在治疗过程中却面临诸多挑战。
与年龄较大的患者相比，AYAs 在诊断时往往表现出更高的白细胞计数、更大的脾脏尺寸和更低的血红蛋白水平，而且 BCR::ABL1 转录水平在接受 TKIs 治疗 3 个月后超过 10% 国际标准（International Scale，IS）的比例也更高，这些都暗示着疾病在这一群体中可能更为侵袭性。更让人担忧的是，有报道称 AYAs 对 TKIs 的反应比成人更差，但年龄对患者总生存期和无进展生存期（Progression-Free Survival，PFS）的影响却并不明确。此外，研究发现除了 BCR::ABL1 重排，癌症相关基因（Cancer-Related Genes，CRGs）的体细胞突变也可能影响患者对 TKIs 的反应，尤其像 ASXL1、DNMT3A 和 TET2 等编码表观遗传修饰因子的基因突变，可能会增加治疗中断后分子复发的风险。但这些突变在 AYAs 中的具体情况，以及它们如何影响疾病进展和治疗效果，都有待进一步研究。
为了解开这些谜团，来自捷克共和国布拉格的血液学和输血研究所等机构的研究人员开展了一项重要研究。他们对 193 例 CML 患者（包括 16 例儿童、80 例 AYAs 和 97 例成人）和 81 例 Ph+ ALL 患者进行了详细分析，相关研究成果发表在《Leukemia》杂志上。
研究人员在开展研究时，采用了多种关键技术方法。首先是样本队列的划分，根据捷克共和国对 CML 和 Ph+ ALL 的治疗实践，将患者按年龄分为儿童（0 - 17 岁）、AYAs（18 - 39 岁）和成人（>40 岁）三组。接着，从外周血或骨髓中分离总白细胞及外周血单个核细胞。在突变检测方面，运用了下一代测序（Next-Generation Sequencing，NGS）技术，对 BCR::ABL1 激酶结构域进行扩增建库测序，同时使用定制的包含 22 个全基因和 40 个基因选定外显子的测序 panel 检测体细胞突变。此外，通过实时定量聚合酶链反应（Real-Time Quantitative Polymerase Chain Reaction，RT-qPCR）来量化 BCR::ABL1 转录水平，以此评估患者的治疗反应。
在研究结果方面，首先是不同年龄组 CML-CP 和 Ph+ ALL 患者的突变频率和谱。AYAs 的白细胞计数、血小板数量和脾脏大小明显高于成人。在 CML 患者中，AYAs 的 CRG 突变频率为 25.0%，高于成人（19.6%）和儿童（12.5%）；在 Ph+ ALL 患者中，AYAs 的突变频率更是高达 53.3%，远超儿童（26.7%）和成人（38.9%）。在 CML 患者中，ASXL1 是最常突变的基因，而在 Ph+ ALL 患者中，RUNX1、IKZF1 和 BCR::ABL1 KD 突变较为常见。
其次是 CML 患者突变频率与 TKI 反应的关系。在 TKI 治疗随访中，成人的 CRG 突变患病率显著高于 AYAs，且成人在治疗过程中产生的新突变更多。在诊断时，AYAs 中最佳反应者的 CRG 突变略多于成人，但多数突变在治疗过程中消失或 VAF 降低。在 TKI 无反应者中，ASXL1 突变在成人和 AYAs 中大多持续存在，而 BCR::ABL1 KD 突变是治疗过程中最常见的获得性遗传改变，且成人的发生率更高。
然后是体细胞突变对 CML-CP 患者预后的影响。诊断时存在任何突变都会显著降低 AYAs 和成人患者的 PFS，ASXL1 突变也与较差的 PFS 相关。在成人患者中，高预后评分（SOKAL、EUTOS、ELTS）与不良预后相关，而在 AYAs 中，尼洛替尼（Nilotinib）治疗可显著降低疾病进展风险。
另外，ASXL1 突变对 TKI 治疗随访中 BCR::ABL1 激酶结构域突变累积发生率也有影响。成人中，诊断时存在 ASXL1 突变的患者在 TKI 治疗期间获得 BCR::ABL1 KD 突变的累积发生率显著更高，而 AYAs 中仅 1 例患者出现这种情况。
最后，ASXL1 突变对克隆形成能力也有影响。携带 ASXL1 突变的患者存在红细胞生成受损的情况，且血小板计数明显高于未突变患者。
综合研究结论和讨论部分，这项研究意义重大。它首次详细对比了 AYAs、儿童、成人 CML 及 Ph+ ALL 患者的突变情况，发现 AYAs 在诊断时的 CRG 突变频率更高，但整体预后并不比成人差。这打破了以往认为 AYAs 预后更差的固有认知。同时，研究表明 CRGs 突变是 CML-CP 患者在 TKI 治疗期间疾病进展的风险因素，尤其是 ASXL1 突变，不仅影响 PFS，还与 BCR::ABL1 KD 突变的发生以及红细胞生成受损相关。此外，研究还发现尼洛替尼等更高代的 TKIs 在治疗携带 ASXL1 突变的 AYAs 患者时，可能有助于改善 PFS。这为临床医生针对不同突变特征的患者制定更精准的治疗方案提供了重要依据，有望进一步提高 CML 患者的治疗效果和生活质量。
