利用 E3 泛素连接酶 GID4 进行靶向蛋白降解的 PROTACs 设计：拓展抗癌疗法新路径

为解决 PROTACs 可利用的 E3 泛素连接酶有限问题，研究人员开展利用 E3 泛素连接酶 GID4 进行靶向蛋白降解的研究。设计合成 GID4 - 基于的 PROTACs（如 NEP162），其能抑制肿瘤生长，拓展了可利用的 E3 泛素连接酶库。

　　蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）劫持 E3 泛素连接酶和泛素 - 蛋白酶体系统，以实现对新底物的选择性降解。它们靶向难以处理的底物的能力，使其成为药物研发中的一种有价值的手段。然而，在 600 多种人类 E3 泛素连接酶中，只有少数被用于 PROTAC 应用。在此，研究表明 E3 泛素连接酶 GID4（葡萄糖诱导降解缺陷复合物 4）可利用非共价小分子实现靶向蛋白降解。设计并合成了基于 GID4 的 PROTACs，以 NEP162 为例，它能以依赖 GID4 和泛素 - 蛋白酶体系统的方式消除内源性 BRD4。NEP162 表现出抗增殖活性，并在异种移植模型中抑制肿瘤生长，这暗示了其潜在的抗癌应用。进一步展示了 GID4 - PROTAC - BRD4 三元复合物在三种不同状态下的晶体结构，揭示了 GID4 与 BRD4 之间的可塑性相互作用。这些结构见解，结合体外和体内数据，解释了由此开发的 PROTACs 将 BRD4 招募到 GID4 进行靶向降解的分子基础，并扩展了可用于 PROTAC 的 E3 泛素连接酶库。