编辑推荐：
为解决癌症转移难题，研究人员开展从大型化学库中筛选结直肠癌丝状肌动蛋白束蛋白（Fascin）抑制剂的研究。结果发现 Z1362873773 可抑制 Fascin，影响癌细胞活力和迁移。这为癌症治疗新疗法开发带来希望。
癌症，一直是医学界难以攻克的 “堡垒”，而癌症转移更是导致患者死亡的主要 “元凶”。在癌细胞转移的过程中，丝状肌动蛋白束蛋白（Fascin）扮演着重要角色。它能将肌动蛋白丝（F-actin）捆绑在一起，帮助癌细胞形成特殊的突起结构，从而实现迁移和侵袭。许多研究都表明，Fascin 在多种癌症中高表达，尤其是在结直肠癌中，其过表达与肿瘤的不良预后和侵袭性密切相关。此前，虽然已经发现了一些能够抑制 Fascin 的分子，比如 migrastatin 及其衍生物、G2 及其衍生物，还有像 imipramine 和 raltegravir 等 FDA 批准的化合物，但这些已探索的化学空间非常有限，而且已有的抑制剂存在合成复杂、难以专利化等问题。所以，寻找新型、高效且易于合成的 Fascin 抑制剂迫在眉睫。
来自西班牙多个研究机构（UCAM Universidad Católica de Murcia、Universidad de Granada、Fundación MEDINA 等）的研究人员，针对这一难题展开了深入研究。他们通过一系列实验，发现了一种名为 Z1362873773 的新型化合物，它对 Fascin 具有显著的抑制作用，有望成为治疗结直肠癌的新希望。该研究成果发表在《Scientific Reports》上。
研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是基于配体的虚拟筛选技术，以已知的 Fascin 抑制剂 G2 的药效团模型为基础，对 Enamine HTS 化学库中的 1368754 个化合物进行筛选；接着使用差示扫描量热法（DSF）和 F-actin bundling assay 实验，分别检测化合物与 Fascin 蛋白的结合能力以及对 Fascin 捆绑功能的抑制作用；然后利用细胞培养、细胞活力测定、伤口愈合实验和器官 oid 模型实验，评估化合物对癌细胞活力和迁移的影响；最后运用分子建模、盲对接、靶向对接、分子动力学（MD）模拟等技术，深入研究化合物与 Fascin 的相互作用机制。
研究结果
- 基于配体的计算机筛选：通过筛选，研究人员得到了 212 个与 G2 药效团模型特征匹配的化合物，进一步筛选后，选取了 12 个化合物进行体外实验，其中 Z1362873773 在后续实验中表现出了良好的活性。
- Z1362873773 降低 Fascin 捆绑活性：DSF 实验和 F-actin bundling assay 实验表明，Z1362873773 能够与 Fascin 结合，并在 400 μM 浓度下完全抑制 F-actin 束的形成，证实了其对 Fascin 捆绑活性的抑制作用。
- Z1362873773 影响癌细胞活力：在 DLD-1 和 HCT-116 细胞上进行的活力实验显示，HCT-116 细胞对 Z1362873773 更敏感，确定了后续体外研究的工作浓度为 12.5 和 20.4 μM。
- Z1362873773 抑制癌细胞迁移：伤口愈合实验结果表明，20 μM 的 Z1362873773 能显著降低所有测试细胞系的迁移能力，其抑制效果与相同浓度的 G2 相似。
- Z1362873773 在器官 oid 模型中显示出显著的细胞毒性作用：在原发性和转移性结直肠癌器官 oid 模型中，Z1362873773 的细胞毒性作用比 G2 高 2 - 3 倍。
- 盲对接和靶向对接确定结合位点及相互作用：盲对接实验发现，Z1362873773 在肌动蛋白结合位点 2 有一个优势构象。靶向对接进一步表明，该化合物与肌动蛋白结合位点 2 的关键残基存在多种相互作用，包括疏水相互作用、氢键和 π- 堆积等。
- MD 分析显示 Z1362873773 在肌动蛋白结合位点 2 口袋中的稳定性：MD 模拟结果显示，Z1362873773 与 Fascin 形成的复合物在水溶液系统中具有良好的稳定性，其结合能在 10 ns 后开始稳定，且范德华力在结合过程中起主要作用。
- 药物特性预测：通过对 Z1362873773 的 ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）值预测发现，其在生物利用度、血浆蛋白结合、人体吸收、皮肤渗透性和血脑屏障穿透性等方面都具有良好的特性，且预测的溶解度比已在体内试验和临床试验中测试过的 Fascin 抑制剂 NP-G2-044 略好，同时未发现与毒性相关的靶点。
- Z1362873773 合成途径的可行性：与 G2 相比，Z1362873773 的合成具有诸多优势，如所需化合物和试剂数量少、合成步骤简单、使用的试剂毒性较低、成本更低且合成速度更快。
研究结论与讨论
研究人员成功开发了一种基于配体的虚拟筛选工作流程，并从大型组合化学库（Enamine）中发现了新型抗 Fascin 药物 Z1362873773。该化合物与已知的 Fascin 抑制剂 G2 具有相似的效果，能有效抑制 Fascin 的功能，影响癌细胞的迁移和活力。同时，Z1362873773 在药物特性方面表现出色，且合成相对简单。这一研究不仅为结直肠癌的治疗提供了新的潜在药物，也为其他癌症治疗药物的开发提供了新的思路和方法。其开发的工作流程具有广泛的应用前景，有望在未来的药物研发中发挥重要作用，推动癌症治疗领域的进一步发展。
