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为探究食管癌（EC）发生发展机制，研究人员开展了食管癌细胞、癌旁组织（PCTs）和远端正常组织（DNTs）中 Hippo 通路与焦亡关系的研究。结果发现二者在 EC 中受抑制，YAP 抑制剂 VPF 可抑制 PCTs 癌变。该研究为 EC 治疗提供新方向。
在健康医学领域，食管癌一直是令人头疼的难题。尽管医学在不断进步，食管癌的检测、分期手段日益丰富，多模式干预措施也越来越积极，但患者的总体生存率在过去几十年里却没有显著提升。这背后的主要原因是食管癌发生和发展的机制仍未完全明晰。以往，癌旁组织（PCTs）被认为是良性区域，可近年来的研究发现，这里存在基因组不稳定的情况，很可能是癌症早期演变的 “温床”。同时，吸烟和饮酒与食管癌的发生密切相关，可它们究竟如何影响食管癌的发展，尤其是在癌旁组织中扮演着怎样的角色，却鲜为人知。
为了揭开这些谜团，来自上海长征医院胸外科、海军军医大学第二附属医院病理科、湖南师范大学医学院湖南省小分子靶向药物研究与发现重点实验室等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为食管癌的治疗带来了新的希望。
研究人员采用分子流行病学方法，分析吸烟和饮酒对 Hippo 通路（包含 Lats1、Yap、Taz 等关键基因）和焦亡（涉及 Nlrp3、Asc、Gsdmd、Caspase - 1 等基因）的影响。实验样本来自 56 例食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，这些患者在 2022 年 1 月至 2023 年 8 月期间于上海长征医院胸外科接受治疗。研究人员获取了患者的肿瘤组织、癌旁组织和远端正常组织，用于后续研究。
在研究过程中，研究人员用到了多个关键技术方法。首先是样本采集，收集了 56 例 ESCC 患者的食管癌细胞、癌旁组织和远端正常组织样本。其次是体外实验，将不同浓度的酒精和香烟烟雾提取物（CSE）作用于体外培养的癌旁组织，观察其癌变情况。还使用了 YAP 抑制剂 Verteporfin（VPF）进行体外干预实验。此外，通过总 RNA 提取和定量 PCR（qPCR）检测基因表达，利用蛋白质免疫印迹（Western blotting）分析蛋白水平，借助免疫荧光分析观察蛋白定位 。
研究结果如下：
- Hippo 通路和焦亡在食管癌肿瘤组织中的变化：研究人员对食管癌患者的吸烟和饮酒情况进行调查，并对食管组织进行病理观察。发现多数患者有吸烟和 / 或饮酒史，与远端正常组织相比，癌细胞呈现明显的细胞各向异性，癌旁组织中异质性细胞较少。在基因和蛋白水平上，与远端正常组织相比，食管癌组织中 Hippo 通路的 Lats1 表达下降，Yap 和 Taz 表达上升；焦亡相关基因 Nlrp3 和 Asc 丰度增加，Gsdmd 和 Caspase - 1 表达降低。在癌旁组织中，Lats1 表达也降低，Nlrp3 和 Asc 表达增加。这表明 Hippo 通路和焦亡的抑制可能促进食管癌的发展。
- 酒精和 / 或 CSE 对体外培养的癌旁组织细胞癌变的影响：体外实验显示，5.8% CSE、4.0% 酒精 + 3.2% CSE、4.0% 酒精 + 4.0% CSE 和 4.0% 酒精 + 5.8% CSE 处理组的癌旁组织细胞出现一定程度的各向异性，甚至癌变，而对照组和 4.0% 酒精处理组细胞无明显异常。同时，这些处理组中 Hippo 通路受到抑制（Lats1 减少，Yap 和 Taz 增加），焦亡也受到抑制（Gsdmd 和 Caspase - 1 减少，Nlrp3 和 Asc 增加）。说明酒精和 / 或 CSE 可能通过抑制 Hippo 通路和焦亡诱导癌旁组织细胞癌变。
- VPF 对 CSE 和 / 或酒精诱导的癌旁组织细胞癌变的影响：当用 4.0% 酒精 + 5.8% CSE 诱导癌旁组织癌变时，添加不同剂量的 VPF。结果显示，高剂量（9 μM）VPF 可使细胞排列和形态接近正常鳞状上皮，抑制细胞癌变。在基因和蛋白水平上，高剂量 VPF 使 Hippo 通路关键基因 Lats1 表达增加，Yap 和 Taz 表达降低；焦亡相关基因 Gsdmd 和 Caspase - 1 表达升高，Nlrp3 和 Asc 表达降低。免疫荧光染色也证实了这一结果。表明 VPF 可能通过抑制 YAP，激活 Hippo 通路和焦亡，预防癌旁组织细胞癌变。
研究结论和讨论部分指出，该研究发现 Hippo 通路和焦亡在食管癌中受到抑制，在癌旁组织中也有部分相关基因和蛋白的改变。酒精和 CSE 单独或联合作用可抑制癌旁组织中的 Hippo 通路和焦亡，促进细胞癌变。而 VPF 作为 YAP 抑制剂，能够有效抑制这种癌变。这一发现为早期食管鳞状细胞癌的治疗提供了新的思路，即抑制 YAP 可能成为预防食管癌发生发展的潜在策略。不过，该研究也存在一些局限性，如样本量较小、缺乏体内验证、未进行动物研究，且未探索长期 CSE 和酒精暴露下 YAP 抑制的影响，VPF 的生物安全性数据也不足。未来的研究需要进一步解决这些问题，深入探究 Hippo/YAP 通路与其他分子通路的相互作用，以推动食管癌治疗领域的发展。
