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急性髓系白血病（AML）死亡率高，血小板衍生生长因子（PDGF）对白血病的影响未明。研究人员聚焦 PDGF 家族在 AML 中的作用，发现 PDGFD 在 AML 中高表达且与不良预后相关，或可作为诊断、预后标志物及治疗靶点，为 AML 诊疗带来新方向。
急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是一种极具侵袭性和异质性的血液恶性肿瘤，如同隐藏在血液中的 “恶魔”。其发病机制复杂，涉及造血祖细胞中获得性基因突变和表观遗传修饰的积累，导致白血病干细胞（Leukemia stem cells，LSCs）出现，进而扰乱正常的造血过程。尽管在预后风险评估和靶向治疗方面取得了一定进展，但 AML 的死亡率仍然居高不下。年龄小于 60 岁的患者长期生存率低于 40%，而 60 岁以上患者的生存率更是不足 15%，这给患者家庭和社会带来了沉重的负担。
在寻找 AML 治疗新突破的征程中，血小板衍生生长因子（Platelet-derived growth factors，PDGFs）引起了研究人员的关注。PDGFs 是造血因子的重要组成部分，然而其对白血病的影响却一直未被深入探索。以往研究虽发现其在正常造血和白血病造血过程中都有涉及，但缺乏临床样本数据支持，且对 PDGF 基因与白血病患者预后关系的研究较少。为了填补这些空白，来自宁海第一医院、徐州医科大学第二附属医院等多家国内医疗机构的研究人员，踏上了探索 PDGF 家族在 AML 中作用的研究之路，尤其聚焦于 PDGFD。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 AML 的诊疗带来了新的曙光。
研究人员运用了多种关键技术方法。他们从公共数据库（如 The Cancer Genome Atlas，TCGA；Genotype-Tissue Expression，GTEx 等）获取数据，对 PDGF 家族成员的表达差异和生存预后进行分析。同时，收集了 61 例原发性急性髓系白血病患者和 18 例健康供体的骨髓样本，通过实时定量聚合酶链反应（Real-time quantitative polymerase chain reaction，RT-qPCR）验证 PDGFD 的表达和临床特征。此外，还利用多种生物信息学工具进行功能富集分析、免疫浸润分析等。
研究结果
- PDGFs 在泛癌和 AML 中的表达与预后：研究发现，与健康对照相比，AML 患者中 PDGFA 和 PDGFB 表达降低，而 PDGFC、PDGFD、PDGFRA 和 PDGFRB 表达升高。在 AML 中，只有 PDGFD 是风险因素，PDGFD 高表达患者生存率较差。基于此，研究人员重点研究 PDGFD。
- PDGFD 表达与临床属性的关联：通过对 TCGA 数据库分析，发现 PDGFD 在高外周血原始细胞（PB blasts＞70%）、FAB 非 M3 亚型、中高危细胞遗传学风险、NPM1 突变阳性、FLT3 突变阳性和 RAS 突变阴性的患者中显著高表达。ROC 曲线分析显示，PDGFD 对 AML 患者具有较高的诊断潜力。同时，PDGFD 高表达与不良预后相关，还可用于区分特定亚型的 AML 患者。
- AML 预后列线图的构建：结合年龄、核型、FAB 亚型和 PDGFD 表达水平等因素，构建了 AML 预后列线图，该图能有效预测 AML 患者的生存结局。
- PDGFD 表达模式和临床意义的验证：RT-qPCR 实验表明，AML 患者中 PDGFA、PDGFD、PDGFRA 和 PDGFRB 基因表达显著升高，尤其是在非 M3 型 AML 患者中 PDGFD 表达明显增加。进一步研究发现，PDGFD 表达与 WT1 融合基因表达正相关，且在多种基因突变状态不同的患者中表达存在差异。PDGFD 高表达与疾病复发和不良治疗结局相关。
- 功能富集分析：对 PDGFD 共表达基因进行分析，发现其主要参与 “区域化” 生物学过程，分子功能与 DNA 结合转录激活剂活性相关，KEGG 分析表明其主要涉及钙信号通路，且在 NPM1 突变的 AML 相关通路中显著富集。
- PDGFD 与免疫景观的关系：分析发现，PDGFD 影响多种免疫细胞，如激活的 NK 细胞、静息肥大细胞、静息树突状细胞和嗜酸性粒细胞。PDGFD 表达与部分免疫细胞浸润呈正相关，与免疫检查点基因存在一定关联，但对 AML 患者免疫治疗反应影响不显著。
- PDGFD 基因的单细胞数据验证：单细胞数据分析显示，PDGFD 在肿瘤细胞、NK 细胞、CD8+ Tex 细胞和肿瘤相邻内皮细胞中表达升高，但 AML 组中表达 PDGFD 的 NK 细胞数量减少。
- PDGFD 基因的药物敏感性分析：药物敏感性分析表明，PDGFD 高表达与药物敏感性呈负相关，患者对 BCL-2 抑制剂等药物可能更易产生耐药性。
- Hsa-miR-203a-3p 对 PDGFD 基因的调控作用：研究发现 hsa-miR-203a-3p 可能是 PDGFD 基因的上游调节因子，其表达与 PDGFD 呈负相关。
研究结论与讨论
这项研究首次揭示了 PDGFD 在 AML 中表达增加，且与不良预后相关。PDGFD 可能通过调节靶基因和信号通路，在 NPM1 突变的白血病发生和发展中发挥作用。Hsa-miR-203a-3p 对 PDGFD 的调控可能具有抗白血病作用。同时，PDGFD 与免疫细胞的关系为基于 NK 细胞的免疫治疗提供了新思路。然而，该研究也存在一定局限性，如数据多来自公共数据库，生存数据年代久远，临床样本量小且来自单中心等。尽管如此，该研究仍为 AML 的诊断、预后评估和治疗提供了重要的理论依据和潜在靶点，有望推动 AML 诊疗领域的进一步发展，为众多 AML 患者带来新的希望。
