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乳腺癌（BC）危害巨大，部分发病原因不明。研究人员运用孟德尔随机化（MR）探究 CD40 和 CD40L 与 BC 的因果关系。结果显示 CD40 与整体 BC 风险临界增加、ER 阳性 BC 风险显著增加有关，CD40L 则无明显关联。该研究为 BC 防治提供新方向。
在全球范围内，乳腺癌（Breast Cancer，BC）犹如一颗高悬的健康 “炸弹”，时刻威胁着女性的生命健康。2022 年，约 230 万女性被诊断出患有乳腺癌，约 67 万人因此失去生命。尽管在早期检测和治疗方面取得了一定进展，但乳腺癌依旧是女性癌症相关死亡的主要原因之一。目前，已知的乳腺癌风险因素，如遗传易感性、生活方式和环境影响等，并不能解释所有病例，还有相当一部分乳腺癌的发生，除了性别和年龄外，找不到明确的可识别风险因素。这就好比在黑暗中摸索，我们急切需要新的 “光源” 来照亮乳腺癌发病机制的研究之路。
CD40 作为一种在多种免疫和非免疫细胞上表达的受体，在免疫反应中扮演着关键角色，是炎症和免疫细胞激活的重要调节因子。它与配体 CD40L 相互作用，而 CD40L 表达于活化的 CD4+T 细胞、血小板和其他免疫细胞上。CD40/CD40L 轴已被证实与多种疾病的发病机制相关，在乳腺癌研究领域，CD40 也展现出作为预后标志物的潜力。有研究表明，细胞质 CD40 表达与乳腺癌患者更有利的预后因素相关，激活 CD40/CD40L 通路还能抑制 CD40 阳性乳腺癌细胞生长。然而，CD40/CD40L 信号与乳腺癌发生或进展之间的确切因果关系却如迷雾般，模糊不清，亟待进一步探索。
在这样的背景下，青岛大学附属医院乳腺疾病中心的研究人员挺身而出，开展了一项极具意义的研究。他们运用孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）分析方法，试图揭开 CD40 和 CD40L 与乳腺癌风险之间的因果关系 “面纱”。该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为乳腺癌的防治研究带来了新的曙光。
研究人员在此次研究中，主要运用了以下关键技术方法：
- 数据收集：从已发表的研究中获取乳腺癌及亚型的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS）数据，包括整体乳腺癌、雌激素受体阳性（ER 阳性）和雌激素受体阴性（ER 阴性）乳腺癌数据，所有数据均来自欧洲血统人群。同时，从另外两项 GWAS 研究获取 CD40 和 CD40L 的暴露数据。
- 工具变量选择：以单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms，SNPs）作为工具变量（IVs），筛选出与乳腺癌或 CD40、CD40L 水平显著相关的 SNPs，并对其进行一系列条件筛选，如最小等位基因频率、连锁不平衡等，以确保工具变量的有效性。
- MR 分析：采用逆方差加权（Inverse Variance Weighted，IVW）方法评估 CD40/CD40L 与乳腺癌之间的因果关联，同时运用 MR-Egger、加权中位数和加权模式等方法进行稳健性检验。此外，还进行了敏感性分析和反向 MR 分析，全面深入探究变量之间的关系。
下面来详细看看研究结果：
- CD40/CD40L 与乳腺癌的因果关联
- 工具变量选择：最终确定 44 个 SNPs 作为分析 CD40 和 CD40L 的工具变量，其中 28 个用于 CD40 测量，16 个用于 CD40L 测量，这些工具变量的 F 统计量表明其强度足以进行 MR 分析。
- MR 分析：研究发现，CD40 测量值与 ER 阳性乳腺癌风险增加显著相关，IVW 方法计算得出的优势比（Odds Ratio，OR）为 1.048（95% 置信区间 1.016 - 1.082，p = 0.003），加权中位数和加权模式方法也支持这一关联。对于整体乳腺癌，CD40 测量值与之存在临界显著关联（OR = 1.027，95% CI 1.000 - 1.054，p = 0.049），但与 ER 阴性乳腺癌无统计学显著关联。相比之下，CD40L 与整体乳腺癌及其亚型均无显著关联，尽管 MR-Egger 回归提示 CD40L 在与整体乳腺癌和 ER 阳性乳腺癌的关系中可能存在多效性，但其他 MR 方法未证实这一结果。
- 敏感性分析：MR-Egger 回归结果未发现水平多效性影响分析，异质性检验表明 CD40/CD40L 测量与乳腺癌关联不存在显著异质性，MR-PRESSO 分析也未检测到异常值，进一步证实了结果的稳健性。
- 乳腺癌与 CD40/CD40L 因果关系的反向分析
- 工具变量选择：反向评估时选择了 287 个 SNPs 作为工具变量，分别用于 CD40 和 CD40L 测量，并对部分原始 SNPs 进行了替代。
- MR 分析：反向基因预测结果显示，乳腺癌与 CD40 和 CD40L 特征均无统计学显著关联。敏感性分析表明，MR-Egger 回归未发现水平多效性影响分析，大部分分析中异质性不显著，MR-PRESSO 分析也未发现明显异常值影响结果。
综合上述研究，研究人员得出结论：CD40 与整体乳腺癌风险的临界增加以及 ER 阳性乳腺癌风险的更显著增加存在因果关联，而 CD40L 与乳腺癌各亚型之间未发现显著因果关联。反向 MR 分析也表明，乳腺癌对 CD40/CD40L 水平无因果影响。
这一研究成果意义重大。一方面，它为乳腺癌的发病机制研究提供了新的视角，揭示了 CD40 在 ER 阳性乳腺癌中的潜在作用，有助于深入理解乳腺癌的分子生物学机制。另一方面，为乳腺癌的精准预防和治疗开辟了新的道路，如果能够进一步明确 CD40 影响 ER 阳性乳腺癌的具体途径，或许可以开发出针对这一靶点的精准治疗策略，提高乳腺癌患者的治疗效果和生存率。
然而，该研究也存在一定的局限性。例如，研究数据仅来自欧洲血统人群，限制了研究结果的普适性；CD40L 研究中工具变量数量较少，可能影响检测潜在因果效应的能力；研究未考虑生活方式和环境暴露等潜在混杂因素。未来的研究需要扩大样本的种族多样性，增加样本量，全面考虑各种因素，以进一步验证和拓展这些研究结果，为全球乳腺癌防治事业贡献更多力量。
