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在自身免疫性疾病治疗中，B 细胞耗竭疗法广泛应用，但它对自身抗体 Fab 糖基化有何影响不明。研究人员针对 RA、PV、AAV 和 MS 患者，探究 B 细胞耗竭疗法对总 IgG 和 IgG 自身抗体 Fab 糖基化的影响。结果发现疗法对总 IgG 糖基化影响各异，自身抗体糖基化水平维持。这为疾病诊疗提供新视角。
在自身免疫性疾病的领域中，免疫系统就像一个混乱的战场。正常情况下，免疫系统能够精准识别 “敌人”，保护身体免受侵害，但在自身免疫性疾病患者体内，免疫系统却误将自身组织当作外来病原体进行攻击。许多慢性自身免疫性疾病，如类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）、寻常型天疱疮（Pemphigus vulgaris，PV）、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（ANCA - associated vasculitis，AAV）等，都存在自身抗体 Fab 糖基化水平升高的现象。Fab 糖基化（Fab glycosylation）是抗体可变区的一种翻译后修饰，在健康人群中，血清 IgG 仅有 10 - 14% 是 Fab 糖基化的，而在 RA 患者中，超过 80% 的抗环瓜氨酸肽 - 2（anti - cyclic citrullinated peptide - 2，anti - CCP）自身抗体存在 Fab 糖基化 。然而，Fab 糖基化与疾病状态和发展之间的关系尚不明确，它是否能作为疾病的生物标志物也有待探究。
同时，B 细胞在自身免疫性疾病的发生发展中起着关键作用，B 细胞耗竭疗法（B cell depletion therapy）应运而生，如利妥昔单抗（Rituximab，RTX）和奥瑞珠单抗（Ocrelizumab，OCR）等，通过靶向 B 细胞表面的 CD20 蛋白，减少 B 细胞数量，进而降低自身抗体的产生，在多种自身免疫性疾病治疗中取得了显著疗效。但问题也随之而来，B 细胞耗竭疗法是否会影响自身抗体的 Fab 糖基化水平呢？这一问题直接关系到 Fab 糖基化作为生物标志物的稳定性，以及对疾病治疗和监测的潜在影响，却一直未得到深入研究。
为了解开这些谜团，来自荷兰多个研究机构组成的 Target - 2 - B!（T2B!）多中心联盟的研究人员开展了一项研究 。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为我们深入理解自身免疫性疾病的发病机制和治疗策略提供了重要线索。
研究人员采用了多种关键技术方法来开展研究。首先，他们建立了患者样本队列，纳入了接受 RTX 治疗的 RA 患者 15 例、PV 患者 10 例、AAV 患者 11 例，以及接受 OCR 治疗的 MS 患者 15 例。然后，运用凝集素亲和层析（lectin affinity chromatography）技术，通过接骨木凝集素（Sambucus nigra agglutinin，SNA）亲和层析从患者血清样本中纯化唾液酸化蛋白，以此来评估总 IgG 和自身抗体的 Fab 唾液酸化水平（Fab sialylation level），进而反映 Fab 糖基化水平。此外，还利用酶联免疫吸附试验（Enzyme - linked immunosorbent assay，ELISA）检测血清中 IgM、IgG 以及抗原特异性抗体（如 anti - CCP、anti - Dsg3、anti - PR3）的浓度 。
在研究结果部分，呈现出多个重要发现。
- 抗体滴度变化：在接受 B 细胞耗竭疗法后，除 MS 组外，RA、PV 和 AAV 组患者的 IgM 水平均显著下降。其中，PV 组患者 IgM 水平在治疗 12 个月后下降明显；而 MS 组患者的 IgM 水平无显著变化。总 IgG 滴度的变化趋势与 IgM 相似，在 PV 组中，IgG 水平在治疗 12 个月时显著下降，80% 的患者低于正常下限；RA 和 AAV 组也有不同程度的下降，MS 组则维持在正常范围内。对于自身抗体，RA 患者的 anti - CCP、PV 患者的 anti - Dsg3、AAV 患者的 anti - PR3 在治疗的前 6 个月均显著下降，anti - Dsg3 在随后 6 个月有进一步下降趋势，anti - PR3 则趋于稳定 。
- Fab 糖基化水平变化：总 IgG 的 Fab 糖基化水平方面，RA 和 PV 组在治疗 6 个月后有所下降，PV 组在 6 - 12 个月间进一步下降；AAV 组在治疗 6 个月后则有所上升；MS 组无显著变化。在自身抗体的 Fab 糖基化水平上，anti - CCP 和 anti - Dsg3 在治疗过程中无显著差异，AAV 患者的 anti - PR3 在治疗 12 个月后，Fab 糖基化水平增加 。
综合研究结果和讨论部分，该研究具有重要意义。在自身免疫性疾病（如 RA、PV 和 AAV）中，B 细胞耗竭疗法对总血清 IgG 的 Fab 糖基化有不同影响，但对大多数自身抗体的高 Fab 糖基化水平影响较小，基本维持不变，这表明 Fab 糖基化仍有潜力作为疾病的生物标志物。例如，anti - CCP 抗体上的 Fab 糖基化曾被认为对疾病发展有预测价值，在 B 细胞耗竭疗法下其糖基化水平稳定，为后续疾病监测提供了稳定指标 。此外，研究还发现 AAV 患者 anti - PR3 抗体的 Fab 糖基化在治疗 12 个月后升高，结合 anti - PR3 滴度下降，提示高 Fab 糖基化的 PR3 定向 B 细胞可能在 B 细胞耗竭后具有选择性优势，这为深入理解疾病复发机制提供了新方向。同时，研究也指出 B 细胞耗竭疗法存在潜在风险，如可能导致保护性体液免疫丧失，尤其在 AAV 患者中，由于前期使用环磷酰胺（Cyclophosphamide，CYC）等药物，IgM 和 IgG 水平在治疗初期较低，更易出现低丙种球蛋白血症 。在 MS 患者中，B 细胞耗竭疗法的成功似乎并非源于体液免疫的改变，这也为探索 MS 的发病机制和治疗靶点提供了新思路。总体而言，该研究为自身免疫性疾病的治疗和监测提供了重要的理论依据和潜在的生物标志物，有助于推动自身免疫性疾病领域的进一步发展 。
