奥拉帕利联合顺铂治疗乳腺癌的协同增效机制：开启抗癌新征程

乳腺癌严重威胁女性健康，化疗药物顺铂（Cisplatin）虽常用但副作用大。研究人员开展奥拉帕利（Olaparib）与顺铂联合治疗乳腺癌的研究，发现二者协同增效，可降低顺铂用量、增强抗癌效果，为乳腺癌治疗提供新方向。

　　在女性健康的战场上，乳腺癌可谓是一颗 “毒瘤”，它是女性群体中最常见的恶性肿瘤，也是癌症死亡的第二大 “元凶”。当前，乳腺癌的治疗手段多种多样，化疗便是其中重要的一环，顺铂作为常用的化疗药物，广泛应用于乳腺癌治疗。然而，顺铂就像一把 “双刃剑”，在对抗癌细胞的同时，会带来肾毒性、肝毒性、胃肠道毒性等一系列副作用，严重阻碍了它在临床上的使用，寻找新的治疗策略迫在眉睫。

联合治疗给乳腺癌患者带来了新希望，它能提高治疗效果、降低药物毒性。奥拉帕利作为研究较为深入的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂，理论上可增强顺铂对乳腺癌的敏感性。但目前相关研究存在诸多不足，如临床试验过度聚焦 BRCA 突变亚型，忽视了 BRCA 野生型人群（占比达 70%），且对顺铂与奥拉帕利协同作用机制的探索不够深入。

在此背景下，青岛大学附属青岛口腔医院和黑龙江中医药大学的研究人员展开了一场探索之旅。他们以网络药理学为有力工具，深入探究奥拉帕利与顺铂联合治疗乳腺癌的潜力及协同机制，研究成果发表在《Scientific Reports》上。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：通过多个权威数据库预测奥拉帕利、顺铂的作用靶点以及乳腺癌相关靶点；利用 Venny2.1.0 在线工具筛选共同靶点，构建蛋白质 - 蛋白质相互作用（PPI）网络；借助 DAVID 数据库和 Metascape 在线工具分别进行基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）富集分析；运用蛋白质免疫印迹法（Western blotting analysis）检测蛋白表达水平；通过 MTT 实验评估药物的体外抗癌活性和脱靶毒性；构建动物模型，进行体内抗癌疗效测定。

下面来看具体的研究结果：

1. 体外抗癌活性和脱靶毒性：MTT 实验表明，奥拉帕利与顺铂的混合物对 MCF - 7 和 BT - 474 乳腺癌细胞的毒性比单一药物更强，计算得出混合物的 IC₅₀值比顺铂更低，显示出二者的协同效应。同时，在 L929 细胞上的实验显示，混合物在高浓度下脱靶毒性较低，具有安全性。
2. 协同作用效果：通过 SynergyFinder 软件计算药物协同评分，发现奥拉帕利与顺铂联合使用对 MCF - 7 和 BT - 474 细胞的肿瘤增殖抑制具有高度协同作用，确定了不同细胞系中产生最强协同效应的药物浓度。
3. 靶点网络构建：构建奥拉帕利、顺铂和乳腺癌的靶点网络，得到 82 个节点和 901 条边，筛选出 29 个核心基因，其中关键的有 ATK、p53、caspase - 3 等，这些基因在后续研究中发挥着重要作用。
4. GO 和 KEGG 富集分析：GO 分析发现核心基因主要参与对活性氧的反应、细胞凋亡信号通路的调节等生物学过程。KEGG 分析表明，相关信号通路包括 TNF 信号通路、铂类药物耐药性、细胞凋亡等，为深入理解协同机制提供了方向。
5. 蛋白表达验证：Western blotting 分析显示，联合用药组中 p53、PARP 和 SIRT1 蛋白水平显著升高，caspase - 3 和 caspase - 9 蛋白水平下降，进一步证实联合用药通过激活细胞凋亡途径发挥抗癌作用。
6. 增强敏感性研究：在固定顺铂浓度的情况下，随着奥拉帕利浓度增加，MCF - 7 和 BT - 474 细胞存活率逐渐降低，表明奥拉帕利可增强顺铂对乳腺癌细胞的敏感性。
7. 体内抗癌疗效：动物实验中，注射奥拉帕利与顺铂混合物的荷瘤小鼠肿瘤生长明显受到抑制，且体重变化与对照组无显著差异，同时 H&E 染色显示联合用药未对重要器官造成明显病理损伤，证实了联合用药在体内的有效性和安全性。

综合上述研究，研究人员得出结论：奥拉帕利可增强顺铂对乳腺癌的敏感性和治疗效果，同时降低其毒性。二者协同作用机制在于顺铂诱导 DNA 损伤，奥拉帕利抑制 DNA 修复，共同激活细胞凋亡途径。

这项研究意义重大，它不仅拓展了奥拉帕利在非 BRCA 突变乳腺癌治疗中的应用，还揭示了 p53 介导的细胞凋亡这一全新协同作用机制。这为乳腺癌联合治疗提供了更坚实的理论依据，有望推动乳腺癌临床治疗的新发展，让更多患者从中受益。