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椎间盘退变（IVDD）是慢性腰痛的常见病因且缺乏有效治疗。研究人员通过多数据集分析 IVDD 相关基因特征与免疫细胞浸润，预测潜在治疗药物。结果发现 4 个关键基因及相关药物。该研究为 IVDD 临床治疗提供理论依据。
在日常生活中，腰痛是许多人常遇到的困扰，而其中很大一部分原因是椎间盘退变（Intervertebral Disc Degeneration，IVDD）。这一病症不仅降低了人们的生活质量，还给社会带来了沉重的经济负担。目前，针对 IVDD 的治疗手段有限，无论是药物治疗还是手术治疗，都无法从根本上扭转椎间盘退变的进程，长期效果也不尽人意。因此，深入探究 IVDD 的发病机制，寻找新的治疗靶点和药物，成为了医学领域亟待解决的问题。
在此背景下，中国人民解放军第 910 医院骨科以及福建医科大学附属协和医院神经外科的研究人员展开了深入研究。他们通过对多个数据集进行综合分析，旨在揭示 IVDD 的遗传特征、免疫细胞浸润情况，预测潜在的治疗药物，为临床治疗提供坚实的理论基础。最终，该研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 IVDD 的研究和治疗开辟了新的方向。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，从 Gene Expression Omnibus（GEO）数据库下载 GSE70362、GSE186542 和 GSE245147 数据集，获取相关基因表达谱数据。然后，利用 Limma 软件包进行差异基因表达分析，筛选出差异表达基因。通过 Mendelian 随机化分析确定关键基因，并运用 CIBERSORT 方法评估免疫细胞浸润情况。此外，借助基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）、基因集变异分析（Gene Set Variation Analysis，GSVA）等技术探究关键基因相关信号通路，利用 Connectivity Map 数据库预测潜在治疗药物，还通过分子对接技术测试药物可行性，最后采用实时定量聚合酶链反应（Real-time Quantitative Polymerase Chain Reaction，RT-qPCR）对关键基因表达进行验证。
研究结果
- 差异基因与功能注释：通过差异基因表达分析，共鉴定出 126 个差异表达基因，其中 72 个上调，54 个下调。GO 富集分析显示这些基因主要富集于平滑肌细胞迁移的正向调节等通路；KEGG 富集分析表明其主要富集于粘着斑、卵巢类固醇生成、细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM） - 受体相互作用等通路，这些通路在 IVDD 的发生发展中可能起关键作用。
- 关键基因确定：经 Mendelian 随机化分析，确定了 6 个与 IVDD 风险相关的基因，分别为 COL6A2、DCXR、GLRX、IGFBP3、PDGFRB 和 PPP2R2B。进一步的敏感性分析、异质性检验和多效性检验后，确定 COL6A2、DCXR、GLRX 和 PDGFRB 为后续研究的关键基因。
- 免疫细胞浸润：免疫浸润分析发现，与对照组相比，疾病组样本中活化的树突状细胞和肥大细胞数量显著增加。关键基因与活化免疫细胞存在相关性，如 COL6A2 与活化的自然杀伤细胞（NK 细胞）显著正相关，DCXR 与活化的肥大细胞显著负相关等，表明这些免疫细胞在 IVDD 中可能发挥重要作用。
- 信号通路分析：GSEA 结果显示，COL6A2 富集于 PI3K - Akt 信号通路等；DCXR 富集于氮代谢等信号通路；GLRX 富集于 FoxO 信号通路等；PDGFRB 富集于 NOD 样受体信号通路等。GSVA 分析表明，关键基因还分别富集于精子发生、糖酵解、胆固醇稳态、血红素代谢等信号通路，这些通路可能影响疾病进展。
- 基因调控网络：通过 miRcode 数据库对关键基因进行反向预测，获得 74 个 miRNA，并构建了 mRNA - miRNA 调控网络。同时，利用 RcisTarget 预测转录因子，发现关键基因受多个转录因子调控，其中 cisbp_M5578 是最重要的基序。
- 关键基因与疾病相关基因关系：从 GeneCards 数据库获取疾病调控相关基因，分析发现关键基因的表达水平与部分疾病相关基因的表达水平显著相关，如 PDGFRB 与 ADAMTS5 显著正相关，GLRX 与 COL9A2 显著负相关，表明这些基因在 IVDD 发病机制中可能存在协同作用。
- 潜在药物预测与验证：通过 Connectivity Map 数据库进行药物预测，发现 Abt - 751、LY - 2183240、鬼臼毒素和长春地辛等药物的表达谱与疾病表达谱呈负相关，可能缓解或逆转疾病状态。以 LY - 2183240 为例进行分子对接，结果表明其能与关键基因稳定结合，验证了药物预测的可靠性。
- 关键基因验证：通过对 20 个人椎间盘组织样本（10 例健康样本和 10 例 IVDD 样本）进行 RT - qPCR，结果显示与健康样本相比，IVDD 样本中 COL6A2、DCXR、GLRX 和 PDGFRB 的 mRNA 水平显著升高，进一步验证了上述研究结果。
研究结论与讨论
本研究通过多数据集综合分析，鉴定出与 IVDD 相关的 4 个关键差异枢纽基因 COL6A2、DCXR、GLRX 和 PDGFRB，并对其进行了功能富集、转录调控和免疫浸润分析。同时，预测了 Abt - 751 等药物可能抑制 IVDD 细胞凋亡，为 IVDD 的诊断和治疗提供了新的方向。未来，或许可以通过检测相关关键基因或免疫炎症因子的变异来筛查 IVDD，还能进一步开发针对这些基因或因子的靶向治疗药物。
然而，研究也存在一定局限性。一方面，尚未对这些关键基因、miRNA 和预测药物的分子机制进行深入评估；另一方面，这些药物的疗效还需在动物实验和临床试验中进一步验证。尽管如此，该研究依然为 IVDD 的研究和治疗奠定了重要基础，有望推动相关领域的进一步发展，为广大 IVDD 患者带来新的希望。
