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肝细胞癌（HCC）死亡率高，现有诊断和治疗手段存在局限。研究人员聚焦蛋白激酶 DNA 激活催化亚基（PRKDC）开展研究，发现它是可靠预后生物标志物和潜在治疗靶点。这为 HCC 诊疗提供新策略，意义重大。
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是原发性肝癌的主要类型，在全球范围内严重威胁人类健康。它的发病率和死亡率一直居高不下，主要原因在于其发病因素复杂，与慢性乙肝病毒（HBV）/ 丙肝病毒（HCV）感染、酒精性肝病、黄曲霉毒素暴露、肝吸虫感染以及非酒精性脂肪肝病（NAFLD）等密切相关 。而且，HCC 早期症状隐匿，多数患者确诊时已处于晚期，错失手术最佳时机，导致预后较差。目前的治疗手段，像手术切除、射频消融、全身治疗和免疫治疗等，都面临着肿瘤复发风险高、副作用大以及耐药性等难题。同时，缺乏有效的生物标志物用于早期诊断，使得 HCC 患者难以得到及时有效的治疗，因此，寻找新的生物标志物和治疗靶点迫在眉睫。
广西中医药大学第一附属医院等机构的研究人员开展了相关研究，旨在探究蛋白激酶 DNA 激活催化亚基（Protein Kinase, DNA-Activated, Catalytic Subunit，PRKDC）在 HCC 预后中的作用及其作为治疗靶点的潜力。研究发现，PRKDC 在 HCC 组织中高表达，是可靠的预后生物标志物和潜在的治疗靶点。高表达 PRKDC 的患者生存时间更短，且肿瘤微环境异常。这一研究成果为 HCC 的诊疗提供了新的方向和策略，对改善患者预后具有重要意义，相关论文发表在《Scientific Reports》上。
研究人员采用了多种关键技术方法。在数据来源上，从癌症基因组图谱（TCGA）的肝癌数据集（TCGA-LIHC）和基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）获取 RNA 测序（RNA-seq）数据，涵盖众多患者临床信息。利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术分析 PRKDC 在不同细胞亚群中的表达与定位，借助空间转录组学探究其在 HCC 组织中的空间分布，还通过多种数据分析方法挖掘 PRKDC 与临床特征、免疫微环境等的关联。
研究结果
- PRKDC 在肝组织和肝细胞癌中的转录表达：对比 HCC 组织与正常肝组织，PRKDC 在 HCC 组织中表达显著升高，在多种 HCC 细胞系中也广泛高表达。免疫组化分析从蛋白质水平证实了这一趋势，且在 HCV 阳性的 HCC 亚型中也呈现高表达特征。
- 单细胞 RNA 测序分析揭示 PRKDC 在肝细胞癌中的表达和定位：通过对 GSE146115 数据集的 scRNA-seq 分析，发现 PRKDC 在恶性细胞和部分免疫细胞中高表达，尤其在恶性细胞和 T 增殖细胞中，PRKDC 阳性细胞比例较高。
- 肝细胞癌中 PRKDC 表达的空间转录组学分析：空间转录组学研究显示，PRKDC 在 HCC 组织中广泛表达，在肿瘤细胞和免疫细胞浸润区域表达更高。进一步分析发现，PRKDC 在恶性和混合区域的表达显著高于正常区域，且与肿瘤细胞呈正相关，与部分免疫和基质细胞呈负相关，表明其可能抑制免疫细胞浸润。
- 肝细胞癌患者中 PRKDC 的临床分析：PRKDC 表达与肿瘤分级、临床分期相关，随着肿瘤进展，其表达上调。同时，PRKDC 可能参与衰老相关通路，且在 HCC 中存在显著的拷贝数变异（CNV）。高 PRKDC 表达的患者基因组改变比例更高，预后更差。
- PRKDC 的预后分析及其与肝细胞癌生存结局的关联： Kaplan-Meier 生存分析表明，高 PRKDC 表达的 HCC 患者总体生存率更差。多数据集的单变量和多变量 Cox 回归分析证实，PRKDC 是 HCC 的独立预后因素。此外，高 PRKDC 表达且低免疫浸润水平的患者生存结局更差。
- PRKDC 过表达促进体外细胞增殖和迁移：构建 PRKDC 过表达细胞模型，结果显示过表达 PRKDC 可促进细胞增殖、迁移，改变细胞周期进程，使细胞更多地处于 G2/S 期，加速细胞增殖和分裂。
- PRKDC 与肿瘤免疫微环境的相关性分析：PRKDC 表达与免疫亚型 C3（炎症型）和 C4（淋巴细胞耗竭型）显著相关，且与多种免疫调节基因存在关联，与辅助性 T 细胞浸润呈正相关，与树突状细胞浸润呈负相关，表明其在调节肿瘤免疫反应中起重要作用。
- 化疗药物敏感性分析和小分子化合物预测：通过多个药物敏感性数据库分析，发现多种药物与 PRKDC 表达存在相关性。如 neratinib、PD-153,035 等药物与高 PRKDC 表达呈正相关，意味着细胞对这些药物可能更耐药；而 clofarabine、talazoparib 等与之呈负相关，提示这些药物可能抑制 HCC 中 PRKDC 的高表达。实验验证中，SB216763、temozolomide 和 venetoclax 对过表达 PRKDC 的 HCC 细胞有明显的增殖抑制作用。
研究结论表明，PRKDC 在 HCC 的发生、发展过程中扮演着关键角色。它不仅在肿瘤细胞增殖方面发挥促进作用，还对肿瘤免疫微环境产生重要影响。作为一个可靠的预后生物标志物，PRKDC 的表达水平能够为临床判断患者预后提供重要依据。同时，它作为潜在的治疗靶点，为开发针对 HCC 的新型靶向治疗策略带来了希望。针对 PRKDC 高表达的肿瘤细胞进行靶向干预，有望选择性地抑制其表达，恢复肿瘤细胞中 DNA 合成和复制的正常调控，从而为 HCC 患者的治疗提供新的方向。此外，研究中发现的与 PRKDC 相关的小分子化合物，为临床用药和免疫靶向治疗提供了有价值的参考，未来对这些小分子化合物的进一步研究，尤其是联合治疗方案的探索，可能有助于克服 HCC 临床治疗中面临的耐药性等问题，显著改善患者的生存状况，推动 HCC 诊疗领域的发展。
