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这篇综述聚焦中枢神经系统（CNS）的血管周围巨噬细胞（PVMs），探讨其起源、分类，阐述其在生理状态下维持稳态及疾病中参与炎症、清除异常物质等复杂作用，为相关疾病的治疗研究提供重要参考。
引言
大脑曾被认为是免疫豁免部位，但越来越多研究表明免疫细胞在维持大脑稳态及大脑疾病发展中至关重要。非实质边界相关巨噬细胞（BAMs），如血管周围巨噬细胞（PVMs），参与大脑发育、稳态维持及神经退行性疾病进程。本文旨在阐明 PVMs 的生理功能及其在多种疾病中的变化，为后续研究奠定基础。
PVMs 的介绍
起源与维持
PVMs 是 BAMs 的独特子集，与软脑膜和实质血管紧密相关，主要来源于胚胎卵黄囊的红细胞 - 髓系祖细胞（EMPs）。在胚胎发育过程中，EMPs 分化为未成熟的 A1 巨噬细胞祖细胞，进而成为 A2 前巨噬细胞祖细胞。在胚胎第 9.5 天（E9.5），随着脑膜的形成，BAM 群体开始出现。出生后早期，脑膜巨噬细胞（MMs）持续浸润到血管周围空间，并通过局部增殖扩大群体。MMs 转变为 PVMs 依赖于血管平滑肌细胞（VSMCs）的协助。VSMCs 对 PVMs 在发育过程中的正常分布至关重要，Notch3 基因缺陷的小鼠中，动脉 VSMCs 受损且数量减少，PVMs 数量也显著降低。在生理条件下，PVMs 稳定性高，通常不会被外周循环的单核细胞替代，且在小鼠和人类中，PVMs 选择性分布在动脉和小动脉周围，在静脉和小静脉中数量较少。
标记蛋白
PVMs 表达多种特异性标记蛋白，如 CD163、CD206 和淋巴管内皮透明质酸受体 1（Lyve - 1）等。CD163 属于清道夫受体富含半胱氨酸（SRCR）超家族 B 组，能识别和内吞血红蛋白 / 触珠蛋白复合物，参与抗原呈递过程。CD206 比 CD163 更具特异性，在 PVMs、MMs 和脉络丛巨噬细胞（CPMs）中表达，而在小胶质细胞中不表达。Lyve - 1 在淋巴管内皮细胞和特定巨噬细胞中表达，可将 PVMs 分为不同亚型，具有不同功能。根据 Lyve - 1 的表达，PVMs 有线性、中间和环形三种覆盖模式，且其动态分布与血管发育和衰老相关，在神经退行性疾病中可能具有潜在治疗意义。此外，PVMs 还高表达 CD45、F4/80 和 C - X3 - C 基序趋化因子受体 1（CX3CR1），但缺乏小胶质细胞特异性标记嘌呤能受体 P2Y12（P2RY12） 。目前，识别 PVMs 通常需要结合多种标记、解剖定位和吞噬特性，随着研究深入，可能会出现更特异的标记。
与其他细胞类型的相互作用
小胶质细胞
小胶质细胞位于脑实质内，在大脑发育和神经活动中发挥重要作用。在生理条件下，PVMs 与小胶质细胞的相互作用尚不明确。但在阿尔茨海默病（AD）病理状态下，PVMs 分泌的分泌性磷蛋白 1（SPP1）可调节脑实质内小胶质细胞的吞噬活性。在 AD 小鼠模型中，海马区 PVMs 分泌的 SPP1 增加，促进小胶质细胞对 Aβ 的吞噬，敲除 SPP1 后，小胶质细胞对 Aβ 的吞噬能力显著下降。
VSMCs
VSMCs 构成动脉中层，负责动脉的多种生理功能和细胞外基质（ECM）的生成与重塑。PVMs 位于含有 VSMCs 的血管周围间隙（VRS）中，二者存在相互作用。动脉 VSMCs 对 PVMs 的适当分布至关重要，Notch3 在 VSMCs 中的功能对 PVMs 的形成不可或缺。同时，成熟巨噬细胞也可调节 VSMCs，如巨噬细胞分泌的血小板衍生生长因子（PDGF）可促进 VSMCs 增殖，分泌的白细胞介素 6（IL - 6）和肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）可增强 VSMCs 产生基质金属蛋白酶 - 1（MMP - 1） 。
循环单核细胞
在生理条件下，MMs 和 PVMs 的维持不依赖循环单核细胞，而 CPMs 会从循环单核细胞中得到一定补充。在疾病或损伤状态下，循环单核细胞可分化为 PVMs。在 spared nerve injury（SNI）小鼠模型中，趋化因子 C - X - C 基序趋化因子配体 12（CXCL12）可诱导单核细胞转化为 PVMs。在 AD 模型小鼠中，循环单核细胞可浸润到脑的血管周围空间或围绕淀粉样斑块，介导炎症反应，参与清除斑块，与 PVMs 共同维持神经健康。
周细胞
周细胞位于毛细血管壁，与内皮细胞共享基底膜，是神经血管功能的关键调节者，参与血脑屏障（BBB）的形成与维持。周细胞和 PVMs 在神经血管单元（NVU）和血管周围空间位置相邻，可能存在相互作用。在疾病状态下，周细胞会迁移到损伤部位，分泌多种黏附分子和趋化因子 / 细胞因子，促进单核细胞、T 细胞等的招募和迁移。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型中，周细胞分泌的蛋白多糖可激活自身，促进单核细胞来源的巨噬细胞浸润到血管周围空间，但周细胞与 PVMs 的具体相互作用仍有待验证。
PVMs 的生理功能
调节类淋巴系统引流
类淋巴系统是大脑中清除代谢废物的重要途径，对维持大脑稳态至关重要。过去认为星形胶质细胞对水通道蛋白 4（AQP4）的极化和表达是维持类淋巴系统循环功能的关键，而近期研究发现 PVMs 在其中也起着关键作用。PVMs 通过参与 ECM 重塑调节脑脊液（CSF）流动，影响动脉搏动。当使用氯膦酸盐脂质体耗尽包括 PVMs 在内的实质边界巨噬细胞后，类淋巴系统的流入显著减少，同时 ECM 相关基因表达上调。此外，PVMs 功能异常可能与年龄相关的类淋巴循环受损有关，老年小鼠中 Lyve1+ PVMs 减少，MHCII+ PVMs 增加，影响动脉运动、ECM 积累和 CSF 流动。
免疫监视
PVMs 在免疫监视中发挥重要作用，包括抗原呈递和吞噬作用。在抗原呈递方面，PVMs 通过表达主要组织相容性复合体（MHC）分子，介导 T 细胞进入脑实质，激活 T 细胞并引发炎症反应。如在 Theiler 小鼠脑脊髓炎病毒（TMEV）感染时，PVMs 上的 MHC I 类受体促进 CD8 T 细胞浸润到大脑；在过敏性脑脊髓炎实验模型中，表达 MHC II 类的 PVMs 可向淋巴细胞呈递抗原 。在吞噬作用方面，PVMs 可清除凋亡细胞碎片和 ECM 中的废物，其吞噬功能可通过注射荧光标记的葡聚糖或牛血清白蛋白（BSA - 647）等示踪剂进行研究。PVMs 在类淋巴系统的脑脊液流入和流出过程中参与过滤脑脊液成分，清除间质废物。为研究 PVMs 功能，常使用脂质体包裹的氯膦酸盐（liposome - clod）选择性耗尽 PVMs，但该方法存在一定局限性。
粒细胞趋化
PVMs 在免疫监视和清除活动中不可或缺。在缺血性脑卒中大鼠模型中，PVMs 可吸引粒细胞到血管周围空间，导致中性粒细胞在受影响的脑区积累；在细菌性脑膜炎大鼠模型中，PVMs 释放趋化因子促进白细胞迁移到脑脊液中，降低脑脊液中的细菌载量。
维持 BBB
BBB 的完整性对维持大脑稳态至关重要，PVMs 在维持 BBB 完整性方面发挥着重要作用。在生理条件下，PVMs 可捕获血液中的血清蛋白，限制 BBB 的通透性。如在缺乏紧密连接的脑干特殊区域，PVMs 可捕获特定大小的血清蛋白；当 PVMs 被耗尽时，内皮细胞的通透性会增加，重新补充 PVMs 后可恢复正常 。在病理条件下，PVMs 对 BBB 通透性的调节较为复杂，在细菌性脑膜炎中，PVMs 可通过调节 BBB 通透性促进白细胞浸润；在高血压小鼠模型中，PVMs 的耗尽可有效降低高血压引起的 BBB 通透性增加，表明 PVMs 在生理和病理条件下对 BBB 通透性可能具有双向调节作用。
调节营养摄取
PVMs 可能通过调节细胞营养摄取影响大脑代谢。小鼠脑巨噬细胞单细胞图谱显示，PVMs 中与脂质代谢和胆固醇储存相关的基因表达增加。在高脂饮食（HFD）喂养的小鼠中，PVMs 会短暂上调血管内皮生长因子（VEGF）的表达，同时细胞内出现脂质滴，减少下丘脑细胞外空间的脂质积累。此外，HFD 模型中，PVMs 还可通过释放 VEGF 调节葡萄糖转运蛋白 1（GLUT1）的表达，恢复中枢神经系统（CNS）的葡萄糖摄取。
PVMs 与疾病
下丘脑 - 垂体 - 肾上腺（HPA）轴激活和应激的全身反应
PVMs 参与触发 HPA 轴的激活，在全身炎症过程中，PVMs 对 HPA 轴的激活具有双重调节作用。在白细胞介素 - 1β（IL - 1β）触发的全身炎症中，耗尽 PVMs 可抑制内皮细胞 COX - 2 和 PGE2 的升高以及 HPA 轴的激活；而在脂多糖（LPS）诱导的炎症中，耗尽 PVMs 则会加剧这一反应。此外，PVMs 还参与调节应激诱导的神经炎症和氧化应激，在急性应激模型中，耗尽 PVMs 可降低促炎细胞因子信号，如减少 TNF - α 水平，同时影响 JAK/STAT 通路、TLR4 信号通路和 NFκB、IκBα 的表达，表明 PVMs 在急性应激诱导的炎症反应中起促进作用。
PVMs 与脑血管疾病
在高血压方面，高血压是导致老年人中风和痴呆的主要因素之一，PVMs 在高血压的发生发展中起重要作用。PVMs 是高血压中活性氧（ROS）的重要产生者，血管紧张素 II 激活 PVMs 上的血管紧张素 II 1 型受体（AT1R），促使 PVMs 产生大量 ROS，导致血管功能障碍。同时，PVMs 还影响高血压发展过程中 BBB 的通透性，在高血压模型小鼠中，耗尽 PVMs 可恢复 BBB 完整性，改善认知功能。此外，PVMs 参与脑血管重塑，促进 I 型胶原蛋白在脑小动脉周围的产生，可能加剧高血压病理过程中的动脉粥样硬化，但具体作用仍需进一步研究。
在中风方面，中风是全球导致死亡和残疾的主要原因之一，缺血性中风最为常见。在缺血性中风大鼠模型中，PVMs 和 MMs 可增加血管通透性，促进粒细胞招募，导致神经功能障碍。PVMs 和 MMs 通过增加缺血区域 VEGF 的产生，提高血管通透性，耗尽 PVMs 和 MMs 可降低 Vegfa mRNA 及其分泌蛋白 VEGF164 的表达，表明 PVMs 可能促进缺血性中风的病理进展。
神经退行性疾病
在 AD 方面，AD 是最常见的神经退行性疾病，PVMs 在 AD 中的作用备受关注。PVMs 具有吞噬功能，可参与 Aβ 斑块的清除。在 5xFAD 小鼠模型中，耗尽 PVMs 会导致 Aβ 斑块沉积增加；在 APP/PS1 小鼠模型中，Lyve - 1+ PVMs 的密度与斑块数量呈负相关，表明其可能参与斑块清除 。此外，PVMs 通过清道夫受体 SR - BI 介导 Aβ 的清除，敲低 SR - BI 会损害 PVMs 对 Aβ 的清除能力，增加其他吞噬受体的表达。然而，PVMs 在 AD 中也存在有害作用，如 PVMs 上的 CD36 可加速神经血管功能障碍，删除 CD36 可改善神经血管功能，减少 ROS 产生和血管中 Aβ40的积累，表明 PVMs 在 AD 中具有保护和有害的双重作用。
在帕金森病（PD）方面，PD 的特征是黑质致密部多巴胺能神经元变性和细胞内 α - 突触核蛋白聚集。近期研究发现，包括 PVMs 在内的 BAMs 在 PD 病理过程中协调神经炎症和神经退行性反应中起关键作用。BAMs 可通过招募外周免疫细胞和重新刺激抗原，引发 α - 突触核蛋白诱导的神经炎症反应，选择性耗尽 BAMs 可减少神经炎症，表明 BAMs 在 PD 的神经炎症中起重要作用，可能为 PD 治疗提供新方向。
Aβ 免疫疗法
Aβ 免疫疗法是治疗 AD 的一种新方法，在小鼠模型和患者中均显示 PVMs 参与脑血管中 Aβ 的吞噬和清除，表明其在 Aβ 免疫疗法中具有重要作用。然而，Aβ 免疫疗法也存在副作用，如 3D6 - Aβ 抗体可激活 PVMs 上的 CD169，导致血浆蛋白渗漏和微出血增加，CAA 沉积物可招募和激活 CD169+ PVMs，增加血管通透性和微出血风险。因此，调节 PVMs 上的 CD169 受体可能有助于预防或减少 Aβ 免疫疗法引起的微出血和 BBB 损伤，为临床应用提供参考。
与肥胖相关的代谢综合征
长期食用 HFD 会导致下丘脑 PVMs 上调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和 VEGF 的表达，降低葡萄糖摄取，破坏 BBB 完整性，使更多脂质和炎症细胞进入下丘脑组织，引发炎症和代谢紊乱。抑制下丘脑 iNOS（主要由 PVMs 释放）可减少 HFD 喂养小鼠的炎症标志物，改善葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。此外，HFD 条件下 PVMs 内出现脂质滴，有助于限制下丘脑细胞外空间的脂质积累，但 PVMs 在肥胖相关下丘脑功能障碍中的具体机制仍需进一步研究。
结论与展望
PVMs 在维持 CNS 稳态和应对病理条件中至关重要，其位于血管周围的特殊位置使其能够发挥免疫监视、维持 BBB 和神经保护等重要功能。然而，目前对 PVMs 的作用机制及其与其他免疫细胞的相互作用仍了解不足。未来研究应重点关注 PVMs 与神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞等的相互作用，深入探究其在神经退行性疾病中的作用，这将有助于揭示 PVMs 对 CNS 免疫反应和 NVU 功能的影响，为开发治疗 CNS 疾病的新策略提供理论依据。
