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本文聚焦二硫死亡（Disulfidptosis）这一新型细胞死亡方式，系统阐述其在肿瘤代谢重编程中的关键作用，剖析其分子机制、与其他细胞死亡途径的关联，以及在多种肿瘤中的研究进展，为肿瘤治疗提供新思路。
二硫死亡的发生
硫在哺乳动物的氧化还原稳态和能量代谢中起着核心作用，其代谢网络涉及甲硫氨酸（Met）循环、转硫途径和谷胱甘肽（GSH）系统的协同调节。硫主要来源于饮食中的含硫氨基酸 —— 半胱氨酸（Cys）和甲硫氨酸。甲硫氨酸作为必需氨基酸，不仅是蛋白质合成的起始氨基酸，还通过甲硫氨酸循环提供甲基供体参与重要过程。半胱氨酸可由甲硫氨酸经转硫途径合成，其摄入形式常为氧化型胱氨酸，通过膜转运蛋白（如 SLC7A11/xCT）进入细胞质并被还原为游离半胱氨酸。
早在 20 世纪，就有研究报道 GSH 耗竭与胱氨酸摄取抑制有关。2020 年，研究发现胱氨酸异常积累可诱导二硫键应激和高细胞毒性。二硫死亡的激活需要三个条件：高表达的 SLC7A11，它能将胱氨酸转运入细胞，导致细胞内胱氨酸大量积累；葡萄糖饥饿，此时戊糖磷酸途径生成还原型 NADPH 的过程受抑制；以及肌动蛋白骨架蛋白之间形成异常二硫键，最终导致细胞收缩和死亡。
二硫死亡的机制
研究表明，高表达 SLC7A11 的肿瘤细胞在葡萄糖饥饿条件下会发生二硫死亡，且该过程不依赖于细胞凋亡 / 铁死亡，可被还原剂逆转 。化学蛋白质组学显示，肌动蛋白细胞骨架蛋白内二硫键增加，基因编辑实验确定了相关抑制基因和协同基因。葡萄糖转运蛋白（GLUT）抑制剂可诱导体外二硫死亡并抑制体内肿瘤生长。
多项研究进一步揭示了二硫死亡的调控机制。如 lncRNA CASC8 可稳定 c-Myc 激活戊糖磷酸途径，增加 NADPH 水平抵抗二硫键应激；内质网应激激活可保护细胞免受二硫死亡，而内质网应激抑制剂与 GLUT1 拮抗剂协同作用可增强二硫键积累和肿瘤抑制；天然化合物可通过调节相关信号通路诱导二硫死亡。这些研究表明，SLC7A11 介导的胱氨酸摄取、代谢重编程以及多种分子调节共同构成了二硫死亡的复杂调控网络。
二硫死亡与其他程序性细胞死亡的关系
随着研究深入，发现二硫死亡与其他程序性细胞死亡（RCD）方式存在复杂的相互作用。
在与铁死亡的关系中，SLC7A11 是关键节点。在铁死亡中，SLC7A11 摄取胱氨酸用于 GSH 合成，支持 GPX4 抑制脂质过氧化；而在葡萄糖缺乏时，高表达的 SLC7A11 导致胱氨酸摄取过多，引发 NADPH 耗竭和二硫键应激，诱导二硫死亡。两者都涉及氧化还原失衡，但具体机制不同。
二硫死亡与铜死亡通过 GSH 动态相互关联。二硫死亡时 GSH 耗竭会增加游离铜离子（Cu2+），促进铜死亡；铜过载则抑制 GPX4，加剧铁死亡并间接促进二硫死亡。
二硫死亡与细胞凋亡也有联系。虽然细胞凋亡依赖于半胱天冬酶激活，而二硫死亡不依赖，但硫醇氧化剂可触发两者。细胞凋亡时半胱天冬酶 - 3 切割 GSDME 可能导致细胞死亡方式转变为焦亡或类似二硫死亡的膜破裂。
二硫死亡和焦亡都涉及质膜透化。焦亡依赖于 gasdermin 家族蛋白形成质膜孔并释放炎症细胞因子，二硫死亡则是肌动蛋白细胞骨架二硫键交联导致膜破裂，NINJ1 可放大两者的膜损伤。
二硫死亡和坏死性凋亡分别由不同的信号通路调节，但都可由氧化应激启动。这些相互关系表明，联合使用二硫死亡诱导剂和其他细胞死亡调节剂有望开发新的肿瘤治疗策略。
二硫死亡与癌症
恶性肿瘤严重威胁人类健康，二硫死亡为肿瘤治疗提供了新方向。研究不同肿瘤中二硫死亡相关基因（DRGs）的关系十分必要，长链非编码 RNA（lncRNAs）与癌症密切相关，二硫死亡相关 lncRNAs（DRLs）具有潜在的预后价值。
在泛癌研究中，不同肿瘤的二硫死亡水平存在差异。低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤等对二硫死亡的敏感性较低，而黑色素瘤细胞的二硫死亡评分较高。分析 DRG 表达差异发现，SLC7A11 可能是预测多种癌症生存状态最具预后相关性的基因，LRPPRC 是突变频率较高的基因。此外，一些 DRGs 与药物敏感性相关，可用于指导临床治疗。
通过分析基因构建的预后模型可对肿瘤患者进行风险评估。这些模型已在多种肿瘤中得到应用，如肝细胞癌中，CD8A 在二硫死亡和免疫中起关键作用，MKLN1-AS 参与肿瘤恶性进展；胃癌中，NCKAP1 可能影响肿瘤进展；结直肠癌中，KIF7 和 GDI1 是重要的预后生物标志物；甲状腺乳头状癌中，SNAI1 和 STC1 有待进一步研究；胶质瘤中，RPN1、GYS1 和 LRPPRC1 等基因与预后相关，LINC00641 等 lncRNAs 也发挥重要作用；胰腺癌中，DSG3 与免疫细胞浸润和预后相关；肺癌中，TXNRD1、KRT18 等基因和 LINC01833、ITGB1-DT 等 lncRNAs 与肿瘤相关；乳腺癌中，NOP14 是重要基因，不同 DRLs 在不同亚型中差异表达；膀胱癌中，POU5F1 和 CTSE 等基因与肿瘤相关；肾透明细胞癌中，ISG20 和 SPINT1-AS1 分别作为重要基因和 DRL 发挥作用；皮肤黑色素瘤中，CD79A 和 HLA-DQA1 可作为潜在生物标志物；前列腺癌中，AC026401.3 是与二硫死亡相关的 DRL。
二硫死亡、肿瘤微环境与治疗
肿瘤微环境（TME）由多种细胞和细胞外基质组成，对肿瘤进展至关重要。二硫死亡活性与 TME 特征密切相关，高风险 TME 具有免疫抑制表型，低风险 TME 保留抗肿瘤免疫。代谢方面，高风险肿瘤依赖葡萄糖 - 戊糖磷酸途径产生 NADPH，低风险肿瘤则利用其他途径。针对 SLC7A11 或 GLUT 的治疗策略可选择性诱导高风险肿瘤发生二硫死亡，联合免疫检查点阻断可增强疗效。
传统肿瘤治疗方法包括放疗、化疗和手术，免疫治疗也逐渐受到关注。二硫死亡为肿瘤代谢治疗提供了新方法。目前针对 SLC7A11 的治疗主要有两种策略：直接抑制其转运蛋白活性，促进铁死亡治疗肿瘤；利用其过表达导致的代谢脆弱性抑制肿瘤进展。已有多种 SLC7A11 抑制剂被研究，但仍需进一步开发有效且特异性的抑制剂。此外，葡萄糖转运蛋白抑制剂、PPARγ 拮抗剂和线粒体调节剂等也可诱导二硫死亡，但这些治疗方法存在疗效和安全性等问题，需要进一步研究。
结论与展望
本文系统阐述了二硫死亡在肿瘤代谢重编程中的关键作用，通过整合泛癌数据集和单细胞转录组学，揭示了 DRGs 的异质性表达模式及其与免疫微环境重塑的关系。在分子机制上，明确了 SLC7A11 介导的胱氨酸过载和 NRF2/c-Myc 调节的戊糖磷酸途径激活是核心机制。然而，目前研究仍存在局限性，如大多数生物信息学分析缺乏 DRGs 的功能验证，非癌细胞和免疫细胞在二硫死亡中的调节作用尚未明确。
未来研究应聚焦于解析二硫死亡与其他死亡途径的相互作用，基于代谢特征开发精准治疗策略，探索天然化合物与现有疗法的协同作用，通过多学科合作和临床转化，推动二硫死亡研究在肿瘤治疗中的应用，为癌症治疗带来新的突破。
