在肿瘤的世界里，癌细胞就像一群疯狂生长的 “小怪兽”，它们不断利用各种手段来壮大自己，其中调控代谢途径和表观遗传甲基化就是它们的重要 “武器”。RNA m⁶A 甲基化作为 RNA 修饰中最丰富和普遍的一种，在肿瘤的发生发展中起着关键作用。在许多人类癌症，比如肺腺癌中，S - 腺苷甲硫氨酸（SAM）作为 RNA 甲基化的甲基供体，其水平显著上调，然而癌细胞究竟是如何产生 SAM 来维持 RNA 甲基化的，这一直是个未解之谜。

为了揭开这个谜团，上海交通大学等机构的研究人员展开了深入研究。他们聚焦于磷酸核糖焦磷酸合成酶异构体 PRPS2，发现 PRPS2 在调节 RNA 甲基化方面有着独特的致癌功能，与它的同源物 PRPS1 大不相同。研究结果表明，PRPS2 通过特定的机制绕过了典型的反馈抑制，持续过量产生新合成的 ATP，还能与蛋氨酸腺苷转移酶 2A（MAT2A）相互作用并稳定它，从而促进 SAM 合成，最终通过 WTAP/METTL3/METTL14 甲基转移酶复合物增强 RNA m⁶A 甲基化，推动肺肿瘤的发生。这项研究成果发表在《Nature Communications》上，为癌症的靶向治疗提供了重要的理论依据，有望开发出针对 PRPS2 异常相关癌症的新型疗法。

研究人员为开展这项研究，用到了多种关键技术方法。他们收集了 47 例肺腺癌患者的组织标本（样本队列来源），运用代谢通量分析技术，通过追踪¹³C 标记的葡萄糖和甲硫氨酸在细胞内的代谢流向，来探究 PRPS2 对代谢途径的影响；利用晶体结构解析技术，解析 PRPS2 及其相关变体与底物或配体结合的晶体结构，从分子层面揭示其作用机制；还借助免疫共沉淀（Co - IP）等细胞生物学技术，验证蛋白质之间的相互作用。

下面来详细看看研究结果。

• PRPS2 促进肺肿瘤发生：研究人员对比了 47 例肺腺癌标本和相邻正常组织中 PRPS1 和 PRPS2 的 mRNA 水平，发现 PRPS2 在肺腺癌中显著上调，而 PRPS1 无明显变化。进一步分析多个数据库中的临床病理标本，证实 PRPS2 高表达与患者预后不良相关。在细胞实验中，过表达 PRPS2 的肺癌细胞系和正常肺成纤维细胞系，其增殖、克隆形成、迁移等能力都显著增强，这表明 PRPS2 能有力地推动肺癌细胞的生长和肿瘤的发生发展。

• PRPS2 通过嘌呤生物合成途径促进新合成 ATP/GTP 的产生：研究人员利用基于液相色谱串联质谱（LC - MS/MS）的代谢物同位素示踪技术，对过表达 PRPS2 或 PRPS1 的 H1299 肺癌细胞进行研究。结果显示，PRPS2 过表达促进了 PRPP、SAICAR、IMP 等嘌呤生物合成途径中间产物和终产物的合成，表明 PRPS2 能加速嘌呤生物合成途径的代谢通量，增加 ATP/GTP 的生成。

• PRPS2 绕过下游产物的变构反馈抑制：通过对重组 PRPS 异构体的酶学特性进行表征，研究人员发现 PRPS2 的催化效率低于 PRPS1，但它对 GDP 的反馈抑制不敏感。晶体结构解析表明，PRPS2 中特定的非保守残基（3AA 和 Q156’）导致其催化口袋构象改变，阻止了 GDP 的结合，从而绕过了反馈抑制。通过对 PRPS1 和 PRPS2 的变体进行研究，也证实了这些残基对酶活性和反馈抑制的重要作用。

• PRPS2 刺激肺肿瘤发生依赖其核苷酸生物合成功能：研究人员构建了表达 PRPS1 和 PRPS2 变体及酶活性缺失突变体的稳定细胞系，并进行了体内外实验。结果显示，改变 PRPS2 关键残基后，其促进细胞增殖、迁移和肿瘤生长的能力显著减弱，而改变 PRPS1 关键残基后则获得了类似 PRPS2 的功能。这充分证明了 PRPS2 的酶促功能在其致癌过程中起着关键作用。

• PRPS2 以非酶促方式稳定 MAT2A：在高表达 PRPS2 的细胞系中敲低 PRPS2 会抑制细胞增殖，而敲低 PRPS1 影响较小，这提示 PRPS2 的致癌功能存在非酶促机制。通过 Flag - tag 基于的高亲和力下拉实验、Co - IP 和免疫染色等实验，研究人员证实 PRPS2 与 MAT2A 相互作用，且 PRPS2 能显著增强 MAT2A 的稳定性。

• PRPS2 增强甲硫氨酸代谢循环并上调 SAM 合成：由于 MAT2A 是甲硫氨酸代谢循环中的限速酶，负责合成 SAM。研究人员通过代谢通量分析发现，过表达 PRPS2 加速了甲硫氨酸的消耗和 SAM 的合成，表明 PRPS2 通过稳定 MAT2A，增强了甲硫氨酸代谢循环，促进了 SAM 的生成。

• PRPS2 促进肺腺癌中的 RNA m⁶A 甲基化：研究人员检测了过表达 PRPS2 或 PRPS1 的 H1299 细胞中多种表观遗传甲基化修饰水平，发现 PRPS2 过表达特异性地促进了 RNA m⁶A 甲基化，而对其他修饰无明显影响。进一步研究表明，PRPS2 主要通过 WTAP/METTL3/METTL14 复合物促进 RNA m⁶A 甲基化。

在研究结论和讨论部分，研究人员明确指出 PRPS2 在连接葡萄糖代谢与肿瘤发展相关的代谢途径中起着关键作用，它是一个极具潜力的抗癌药物靶点。通过开发针对 PRPS2 的抑制剂，有望干扰肿瘤细胞的核苷酸生物合成和 RNA 表观遗传甲基化，从而抑制肿瘤的生长。由于 PRPS2 在癌细胞中至关重要，而在正常组织中表达较低，这种靶向治疗可能具有更高的特异性和更少的副作用。这项研究为癌症代谢领域的研究开辟了新的方向，为开发更有效的癌症治疗策略提供了重要的理论基础和潜在的药物靶点，具有极其重要的意义。