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抗生素耐药性日益严重，新抗生素发现减少。研究人员针对这一问题，开展了靶向突变频率下降（Mfd）蛋白的研究。结果发现 NM102 可抑制 Mfd，对抗耐药菌感染且无宿主毒性。这为开发抗耐药菌药物提供了新思路。
在医疗领域，抗生素曾是对抗细菌感染的有力武器，但如今却面临着严峻挑战。随着时间推移，细菌对抗生素的耐药性不断增强，越来越多的细菌进化出抵抗多种甚至广泛抗生素的能力，这使得传统抗生素在治疗感染性疾病时逐渐失去效果。据估算，每年至少有 70 万人死于耐药菌感染，如果这种情况持续下去，到 2050 年，这个数字可能会飙升至 1000 万，成为全球主要的死亡原因之一。尤其是由 ESKAPE 病原体（包括粪肠球菌
Enterococcus faecium、金黄色葡萄球菌
Staphylococcus aureus、肺炎克雷伯菌
Klebsiella pneumoniae、鲍曼不动杆菌
Acinetobacter baumannii、铜绿假单胞菌
Pseudomonas aeruginosa和肠杆菌属
Enterobacter spp.）引起的感染，常常让医生们陷入治疗困境，这些细菌已被世界卫生组织列为急需新治疗方法的重点细菌。
在这样的背景下，法国巴黎 - 萨克雷大学（Université Paris - Saclay）等研究机构的研究人员开展了一项重要研究。他们将目光聚焦在一种名为突变频率下降（Mutation Frequency Decline，Mfd）的蛋白上，试图寻找能够抑制该蛋白的药物，以此来对抗耐药菌感染。研究结果令人振奋，他们发现了一种名为 NM102 的分子，该分子展现出了独特的抗菌活性。这一研究成果发表在《Nature Communications》上，为解决抗生素耐药性问题带来了新的希望。
为开展这项研究，研究人员运用了多种关键技术方法。首先是基于结构的计算机高通量筛选技术，通过对 480 万种化合物进行虚拟筛选，寻找能够与 Mfd 蛋白的 ATP 结合位点结合的分子。其次，使用了等温滴定量热法（ITC）来测量 NM102 与 Mfd 蛋白的结合亲和力。此外，还进行了体内实验，利用昆虫和小鼠感染模型，评估 NM102 的抗菌效果。
下面来看具体的研究结果：
- 靶向 Mfd 的有效分子筛选：研究人员通过合理的、基于结构的高通量计算机筛选，从 480 万种化合物中筛选出 95 种分子，其中 NM102 对 Mfd 蛋白的 ATP 酶活性抑制率最高，达到 85%。进一步研究发现，NM102 是一种与 ATP 化学结构相似的小分子，它通过与 ATP 竞争性结合 Mfd 蛋白的 ATP 结合位点，抑制 Mfd 的活性，其IC50为 29 ± 0.1 μM，Ki为 27 ± 1.9 μM。
- NM102 与 Mfd 的结合特性：ITC 实验表明，NM102 与 Mfd 蛋白具有特异性结合能力，二者以 1:1 的比例结合，Kd为 83 ± 9 μM。同时，NM102 对 Mfd 蛋白的 ATP 酶活性具有高度选择性，对其他多种真核生物的 ATP 酶蛋白活性没有影响，这表明 NM102 能够特异性地抑制 Mfd 蛋白。
- NM102 对不同细菌 Mfd 的作用：通过对 ESKAPE 病原体中 Mfd 蛋白的多序列比对和同源建模，研究人员发现 NM102 能够与这些细菌的 Mfd 蛋白结合，且结合亲和力比 ATP 更高。这表明 NM102 可能对多种耐药菌都具有抑制作用。
- NM102 的抗菌活性：在一氧化氮（NO）应激条件下，NM102 对肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌等革兰氏阴性病原菌具有抗菌活性。在昆虫和小鼠感染模型中，NM102 能够有效降低细菌载量，抑制感染，且对宿主没有毒性，也不会破坏微生物群。
- NM102 对细菌进化能力的影响：研究发现，Mfd 蛋白在促进细菌对抗生素的耐药性方面起着关键作用，而 NM102 能够抑制 Mfd 蛋白的突变和进化功能，降低细菌对传统抗生素产生耐药性的能力。
研究结论和讨论部分指出，NM102 作为一种新型抗毒力药物，具有巨大的应用潜力。它不仅可以单独使用，增强宿主免疫系统的功能，还可以与其他抗生素联合使用，提高现有抗生素的疗效，减少耐药性的产生。此外，由于 Mfd 蛋白在细菌中广泛存在，且在宿主免疫反应和细菌进化过程中发挥重要作用，靶向 Mfd 蛋白的药物有望成为对抗耐药菌感染的重要策略。不过，研究人员也指出，虽然 NM102 在治疗耐药菌感染方面展现出了良好的前景，但仍需要进一步研究其长期使用的效果和潜在的耐药性问题。同时，在肠道感染等特定情况下，NM102 对肠道微生物群的影响也需要更多的研究。总体而言，这项研究为开发新型抗生素提供了重要的理论基础和实践依据，为解决抗生素耐药性这一全球性健康危机带来了新的曙光。
