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肿瘤细胞与微环境相互作用影响癌症进展，机制未完全明晰。研究人员聚焦转录因子 FOXM1，发现其通过抑制 STING 影响肿瘤免疫，高表达 FOXM1 的患者预后差。该研究为癌症免疫治疗提供新思路。
在癌症的世界里，肿瘤细胞与周围的微环境就像两个相互博弈的对手，它们之间复杂的相互作用深刻地影响着癌症的发展进程。肿瘤细胞常常会想尽各种办法来逃避免疫系统的攻击，而免疫系统则努力识别并清除这些异常细胞。然而，目前人们对于肿瘤微环境中免疫功能的调控机制，尤其是某些关键内在因素的作用，还知之甚少。比如，虽然已经了解到一些肿瘤内在因素对免疫调节有影响，但具体是哪些因素在起关键作用，以及它们背后的深层机制是什么，仍然是未解之谜。而且，至今也没有发现有内在因素能通过表观遗传控制 NKG2D 依赖性抗肿瘤免疫和免疫记忆。在这样的背景下，开展相关研究来深入探索这些问题就显得尤为重要。
美国的研究人员针对这些问题展开了深入研究，他们将目光聚焦在转录因子 FOXM1 上，致力于探究其在塑造肿瘤免疫微环境中的作用。研究发现，肿瘤内在的 FOXM1 能够通过表观遗传沉默细胞质 DNA 传感蛋白 STING，抑制应激配体（NKG2DL）的表达，进而阻碍 NKG2D 与 NKG2DL 的相互作用，使得肿瘤细胞能够逃避自然杀伤细胞和 T 细胞介导的细胞毒性作用，最终促进肿瘤生长。此外，他们还发现 FOXM1 的表达与癌症患者的免疫细胞浸润、免疫抑制特征以及临床预后密切相关。这一研究成果发表在《Nature Communications》上，为深入理解肿瘤免疫逃逸机制和开发新的癌症免疫治疗策略提供了重要依据。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：一是利用 CRISPR-Cas9 系统构建 FOXM1 基因敲除的细胞模型，在多种细胞系中进行研究；二是通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）全面分析肿瘤微环境中细胞的变化；三是运用染色质免疫沉淀 - 定量聚合酶链式反应（ChIP-qPCR）探究基因调控的表观遗传机制；四是借助临床样本分析，如对乳腺癌患者肿瘤样本进行免疫荧光和免疫组化染色等，来验证研究结果与临床的相关性。
下面详细介绍该研究的结果：
- FOXM1 促进肿瘤生长：研究人员使用 CRISPR-Cas9 系统在 E0771 和 MDA-MB231 细胞中敲除 FOXM1，发现其对细胞增殖无影响。但在免疫健全小鼠体内，敲除 FOXM1 的细胞形成的肿瘤明显更小，甚至在多数小鼠中无法成瘤。在 4T1 小鼠肿瘤模型中，用 shRNA 沉默 Foxm1 也得到了类似结果。此外，敲除 Foxm1 的小鼠再次接种野生型细胞后不会形成肿瘤，表明 Foxm1 缺失可诱导免疫记忆。
- FOXM1 塑造肿瘤免疫景观：通过对 Foxm1 野生型和敲除肿瘤进行流式细胞术分析，发现敲除组中 CD45+免疫细胞浸润显著增加，T 细胞和 CD8+T 细胞总体数量上升，CD4+FOXP3+Treg 细胞减少，髓样细胞比例增加，这一系列变化表明 Foxm1 缺失可增强免疫细胞浸润。
- 肿瘤微环境的改变：对敲除组和对照组的肿瘤样本进行 scRNA-seq 分析，发现敲除肿瘤中免疫细胞总数显著增加，尤其是 T 和 NK 细胞簇。进一步分析 T 和 NK 细胞的亚型及激活状态，发现多数亚群细胞数量增加，相关激活通路显著上调，且效应分子如干扰素 γ（IFN-γ）和 GZMB 的表达更高，这表明 FOXM1 对肿瘤免疫微环境中的免疫细胞招募、激活和抗肿瘤反应具有重要影响。
- 细胞间通讯和信号改变：Cellchat 分析显示，Foxm1 敲除肿瘤中癌细胞与免疫细胞之间的通讯增加，涉及细胞死亡信号、抗原呈递和 NK/T 细胞激活的分子相互作用增强。同时，敲除肿瘤中应激配体 ULBP1 及部分其他 NKG2DL 家族成员的表达显著增加。
- FOXM1 对 T 和 NK 细胞的影响：肿瘤异种移植实验表明，在免疫细胞耗竭模型中，敲除 Foxm1 的肿瘤细胞在缺乏 CD8+T 细胞或 NK 细胞的小鼠中能够生长，且阻断 NKG2D 信号会促进肿瘤生长，这表明 FOXM1 可通过阻断 CD8+T 和 NK 细胞的招募及激活来支持肿瘤生长。
- FOXM1 的调控机制：研究发现，FOXM1 敲除会导致 cGas-STING 和 NF-κB 信号通路激活，多种免疫相关分子表达上调。进一步研究表明，FOXM1 可通过激活转录并招募 DNMT1 - UHRF1 抑制复合物到 STING 启动子，使 STING 表观遗传沉默。此外，FOXM1 还可通过调节未折叠蛋白反应（UPR）蛋白，影响应激配体的表达。
- 临床相关性：对乳腺癌患者肿瘤样本的分析显示，低表达 FOXM1 的肿瘤中，CD3+CD8+和 CD56+免疫细胞浸润增加，ULBP1 表达更高；高表达 FOXM1 的患者预后较差，且对免疫治疗的反应不佳。
综合上述研究结果，该研究揭示了 FOXM1 在塑造肿瘤免疫微环境中的重要作用。FOXM1 通过多种复杂机制，包括表观遗传调控、影响细胞间通讯和信号通路等，抑制抗肿瘤免疫和免疫记忆，促进肿瘤生长和免疫逃逸。这一研究为理解肿瘤免疫逃逸机制提供了新的视角，也为开发更有效的癌症免疫治疗策略提供了潜在的靶点和理论依据。未来，针对 FOXM1 的靶向治疗或许能与现有的免疫治疗方法联合使用，从而更有效地激活免疫系统对抗癌症，为癌症患者带来新的希望。
