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肾癌伴静脉瘤栓（VTT）手术风险高，新辅助阿昔替尼治疗部分患者有效，但仍有患者无应答。研究人员通过多参数分析，发现基线微血管密度等可预测疗效，机器学习模型能有效预测。这为 VTT 治疗策略提供指导，改善患者临床管理。
在肾癌的治疗领域中，有一种情况让医生们十分头疼，那就是肾癌伴静脉瘤栓（VTT）。VTT 就像是癌细胞派出的 “先锋队”，它使得原发性肿瘤侵入肾静脉和下腔静脉，大约 10 - 15% 的肾癌（RCC）患者会受到它的困扰。一旦出现 VTT，想要通过手术治愈患者，难度和风险都大大增加。因为这类手术不仅复杂，需要多个专业团队协作，甚至可能要用到心肺旁路技术，手术带来的并发症发生率和死亡率也较高，而且如果不治疗，患者的中位生存期仅有 5 个月。
为了改善这种困境，新辅助治疗成为了一种希望。阿昔替尼，作为一种血管内皮生长因子受体（VEGFR）导向的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），在之前的 NAXIVA 试验中展现出了一定的潜力，约 35% 的患者在接受 8 周新辅助阿昔替尼治疗后，VTT 长度有明显缩减，手术创伤也随之减小。然而，还有相当一部分患者对这种治疗没有反应，这就像是医生们在战场上遇到了 “硬骨头”，必须要搞清楚原因，才能找到更有效的治疗方法。
于是，来自英国多个研究机构（包括剑桥大学等）的研究人员挺身而出，开展了一项深入的研究。他们的目标是找出预测 VTT 对阿昔替尼治疗反应的标志物，为临床治疗提供更精准的指导。最终，他们的研究成果发表在了《Nature Communications》上，为肾癌伴 VTT 的治疗带来了新的曙光。
研究人员在这项研究中运用了多种关键技术方法。首先，他们收集了 NAXIVA 试验中患者的组织和血液样本，这些样本就像是打开治疗奥秘的 “钥匙”。接着，通过数字病理学技术观察组织形态，利用流式细胞术分析免疫细胞，借助血浆细胞因子分析检测细胞因子水平，运用 RNA 测序探究基因表达情况。此外，还采用机器学习模型对多组数据进行整合分析，从而挖掘出有价值的信息。
下面来看看具体的研究结果：
- VTT 长度变化评估：研究人员分析了 20 例可评估患者的 VTT 长度变化，以 VTT 长度减少 > 30% 为标准，将患者分为应答者和非应答者。结果发现，阿昔替尼的剂量、患者性别和 TNM 分期等因素，似乎并不会影响治疗后 VTT 长度的变化。
- 未治疗 VTT 的微环境：研究显示，未治疗的 VTT 微环境与原发性 RCC 微环境极为相似，其中存在大量的碳酸酐酶 9（CA9）阳性存活肿瘤细胞，还有丰富的微血管结构和免疫细胞浸润，并且 VTT 和原发性肿瘤中关键标志物（如 Ki67、CD8 和 CD31）的水平显著相关。这表明，对原发性肿瘤有效的疗法，理论上也可能对 VTT 有效。
- 微血管密度与治疗应答的关系：通过对患者基线活检和治疗后样本的分析，发现应答者基线活检中 CD31+/CD34+微血管密度（MVD）显著高于非应答者，且治疗后 VTT 中的 MVD 明显降低；而非应答者的 MVD 则始终维持在较低水平。这意味着较高的基线 MVD 可能是 VTT 对阿昔替尼治疗应答的一个重要预测指标。
- 循环血管生成因子的差异：在治疗过程中，应答者和非应答者血浆中血管内皮生长因子 - A（VEGF - A）的绝对水平没有差异，但应答者治疗结束时 VEGF - A 的相对基线变化显著增加。同时，胎盘生长因子（PlGF）在基线时两组水平都较低，而应答者在治疗第 3 周时 PlGF 水平大幅诱导升高，治疗结束肿瘤切除后又恢复到低水平。这说明循环血管生成因子在应答者和非应答者中存在不同的诱导情况，可能与治疗效果密切相关。
- 免疫特征与治疗应答：在免疫方面，非应答者基线时血浆中 IL - 12p70 水平显著较高，治疗后 IL - 7 水平也明显升高。虽然在组织和血液免疫细胞亚群分析中，未发现基线活检中 CD8+T 细胞等免疫细胞水平在应答者和非应答者之间有显著差异，但非应答者外周血中 CD8+T 细胞水平在基线时有升高趋势，且 CD4+与 CD8+T 细胞比例发生相应变化。这表明非应答者存在免疫向 CD8+T 细胞免疫的转变，免疫特征可能是预测治疗应答的重要因素之一。
- 转录组学特征：对基线活检进行 RNA 测序后发现，应答者和非应答者具有不同的转录组学特征。通过主成分分析可以看到两组明显聚类，差异基因表达分析显示，部分免疫相关基因和代谢通路基因存在差异。例如，溶质载体（SLC）家族中的一些基因与良好的治疗应答相关，并且这些基因在公开数据集中与患者的生存预后也有联系。
- 机器学习模型预测治疗应答：研究人员整合多个基线特征，构建了机器学习模型。该模型在预测治疗应答方面表现出色，基线模型的受试者工作特征曲线下面积（AUC）达到 0.868，血浆 IL - 12p70、CCL17 和微血管密度是重要的预测特征。当模型纳入治疗 3 周后的动态测量数据（如血浆血管生成因子的变化）时，性能进一步提升，AUC 达到 0.945，这表明早期动态测量数据能更好地预测治疗应答。
研究结论和讨论部分指出，该研究通过多参数分析和机器学习模型，揭示了肾癌伴 VTT 对阿昔替尼治疗应答的相关特征和预测因子。高基线 MVD、治疗中 PlGF 的诱导增加以及某些基因的表达情况，都与良好的治疗应答相关；而非应答者则呈现出免疫高表型。这些发现不仅支持了 VTT 与原发性肿瘤密切相关的观点，还为临床治疗提供了重要的参考依据。例如，通过检测这些预测因子，医生可以更精准地选择适合新辅助阿昔替尼治疗的患者，避免过度治疗，提高治疗效果。同时，研究也发现了一些新的潜在治疗靶点和生物标志物，为未来开发更有效的治疗方案奠定了基础。虽然该研究存在样本量较小等局限性，但它为肾癌伴 VTT 的治疗开辟了新的研究方向，有望在未来进一步改善患者的临床管理和生存预后，具有重要的临床意义和研究价值。
