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为探究动物包括人类代谢、免疫等系统季节性变化及心血管和精神疾病季节性发病差异的分子机制，研究人员分析恒河猴 80 种组织季节性转录组，建立 NHPSTA 数据库。结果发现性激素等季节性变化、SOGs 存在性别差异等。该研究为相关疾病治疗提供分子基础。
地球上的生命节奏深受天体运动影响，动物为适应环境季节性变化，在生理和行为上会做出诸多调整，比如繁殖、换毛、冬眠和迁徙等。人类也不例外，激素分泌、代谢、睡眠、免疫功能和繁殖等生理过程都存在季节性差异。而且，心血管和脑血管疾病、流感、肺炎、自身免疫性疾病、抑郁症、双相情感障碍和精神分裂症等疾病的发病率也呈现季节性变化，多数在冬季更为严重，死亡率更高。然而，这些季节性变化背后的分子机制却一直是个谜。
为了揭开这一神秘面纱，来自日本名古屋大学等机构的研究人员开展了一项极具意义的研究。他们以恒河猴为研究对象，因为恒河猴与人类在遗传和生理特征上相似，且其自身生理和行为有明显季节性变化，是研究季节性调控生理和疾病分子机制的理想模型。研究成果发表在《Nature Communications》上，为深入理解生命的季节性节律和相关疾病的治疗提供了关键线索。
研究人员采用了多种关键技术方法。在样本采集方面，从 2019 年 10 月至 2020 年 8 月，每隔 2 个月在下午 2 点左右（日本标准时间），从成年雄性和雌性恒河猴体内采集 80 种组织样本，包括 30 个脑区和 50 个外周组织。对于 RNA 的处理，提取样本总 RNA 后进行 RNA 测序（RNA-seq）分析，通过合并三个注释文件来弥补注释不足的问题，共组装出 54213 个基因。此外，运用多种生物信息学分析方法，如主成分分析、余弦曲线拟合等，对数据进行深入挖掘。
研究结果
- 激素分泌的季节性变化：恒河猴在繁殖季节，雄性睾丸发育，雌性肛门生殖器皮肤发红，代谢组分析检测到 222 种血浆代谢物，其中 20 种水溶性代谢物存在季节性节律，如谷氨酸（Glu）、谷氨酰胺（Gln）等。雄性睾酮和雌性雌二醇水平在繁殖季节升高，且雄性睾酮升高时间比雌性雌二醇更早，夏季两者水平也有轻微上升。RNA-seq 分析揭示了下丘脑 - 垂体 - 性腺（HPG）轴相关基因的季节性表达模式，不同性别和轴系存在时间滞后和性别差异。
- 季节性振荡基因（SOGs）的鉴定：通过严格参数筛选，研究人员在不同组织中鉴定出数量不等的 SOGs，不同组织中表达基因和 SOGs 数量不同，胰腺、肌肉组织中两者数量较低，胃、生殖器官中 SOGs 数量较高。而且，SOGs 在雄性和雌性中的总数、峰值相位存在差异，重叠的 SOGs 数量有限，这表明不同组织的季节性生理变化存在明显性别差异。
- 生理变化的分子基础：对两性共有的重叠 SOGs 进行功能富集分析，发现不同组织中存在与多种生理功能相关的季节性振荡基因。例如，棕色脂肪组织中与氧化应激反应和能量生成相关的基因振荡；皮肤中与表皮发育相关基因变化；肠系膜淋巴结和脾脏中与免疫功能相关基因改变；雌性十二指肠中与碳水化合物代谢相关基因在冬季和春季富集。
- GABP 对 SOGs 的调控：转录调控网络分析等实验表明，E26 转化特异性（ETS）家族转录因子 GA 结合蛋白（GABP）参与调控 SOGs。在猕猴成纤维细胞中，通过小干扰 RNA（siRNA）敲低实验验证了 GABP 对常见 SOGs 的调控作用，并且发现 GABP 调控的基因与细胞周期相关。
- 小鼠组织重塑的季节性变化：以小鼠为模型，研究人员发现模拟冬季和夏季的光照和温度条件会导致小鼠心脏、胰腺和肾脏等器官重量和组织重塑发生变化，且这种变化与褪黑素无关。通过对 GABPβ1 基因敲除小鼠的研究，进一步证实了 GABPβ1 参与调控光照和温度诱导的组织重塑。
- 疾病相关基因的变化：利用 DisGeNET 数据库，研究人员发现 SOGs 与多种疾病密切相关，如肺部的肺炎和流感、主动脉的血管炎症和急性冠状动脉综合征等。在 SARS-CoV-2 感染相关研究中，发现支气管中 TMPRSS2 表达存在季节性波动，且男性更为明显。此外，在精神疾病方面，多个脑区中与精神分裂症相关的基因表达存在季节性振荡。
- 药物疗效的季节性变化：通过与 Drug Gene Interaction 数据库对比，研究人员发现许多药物的疗效可能受季节影响。例如，酒精在模拟冬季条件下的代谢速度比夏季更快，这一结果与夏季酒精相关医院入院人数增加相呼应。同时，研究还确定了一些可能受季节影响的药物和靶基因。
研究结论与讨论
该研究全面揭示了非人类灵长类动物季节性适应的分子基础，建立的非人类灵长类季节性转录组图谱（NHPSTA）数据库为研究季节性调控的生理学和疾病治疗干预靶点提供了重要平台。研究发现不同组织的 SOGs 存在性别差异，这有助于解释不同性别在疾病易感性上的差异。此外，药物疗效的季节性变化提示在临床治疗中，根据季节调整治疗方案可能会提高精准医疗的效果，改善患者预后。
不过，目前对于生物钟调节的分子机制仍有许多未知之处，未来还需要进一步深入研究。例如，虽然确定了 GABP 在调控 SOGs 中的作用，但它与其他转录因子和信号通路之间的复杂相互作用还需进一步探究。此外，季节性变化对疾病的影响是多方面的，如何将这些研究成果更好地应用于临床实践，开发基于生物钟的治疗方法，也是未来研究的重要方向。总之，这项研究为生命科学和医学领域打开了一扇新的大门，为后续深入探索生命的季节性奥秘和相关疾病的治疗奠定了坚实基础。
