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抑郁症（MDD）是全球致残和自杀的重要诱因，现有治疗效果有限。研究人员对 MDD 患者死后大脑进行大规模转录组分析，发现广泛表达差异，突出了突触通路等的异常。这为理解 MDD 机制和新药研发提供了方向。
在现代社会，抑郁症（Major Depressive Disorder，MDD）就像一片笼罩在人们心头的阴霾，影响着全球无数人的身心健康。据统计，MDD 影响着 10 - 20% 的人一生，是导致发病、残疾、过早死亡和自杀的主要原因之一。尽管目前有心理治疗和精神药物治疗方法，但仍有相当一部分患者对现有治疗反应有限，这迫切需要人们去探索更有效的治疗方案。
同时，MDD 具有较高的遗传度，约 37% 的复发性 MDD 患者遗传因素显著。然而，全基因组关联研究虽然发现了数百个相关位点，但这些位点增加患病风险的具体机制仍不清楚。而且基因表达研究在范围上较为有限，尤其是死后大脑研究，样本量小、研究脑区不一致、对潜在混杂因素考虑不足，导致研究结果缺乏一致性。因此，开展更深入、全面的研究迫在眉睫。
美国约翰霍普金斯大学医学院等机构的研究人员承担起了这项重任。他们对 458 名个体的 846 个死后大脑样本（包括 242 例复发性 MDD 患者和 216 例对照）进行了高深度 RNA 测序，聚焦于与情绪调节和 MDD 病理生理学密切相关的两个脑区 —— 亚属前扣带回皮层（subgenual Anterior Cingulate Cortex，sACC）和杏仁核（Amygdala） 。
研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：首先是 RNA 测序技术，对样本进行 RNA 提取和测序，获取基因表达信息；其次是细胞类型反卷积技术，利用单细胞核 RNA 数据估计细胞比例；然后是多种整合分析方法，如转录组全关联研究（Transcription-Wide Association Study，TWAS）、共定位分析（co-localization）和孟德尔随机化分析（Summary Mendelian Randomization，SMR），探索遗传介导的基因表达；最后还运用了加权基因共表达网络分析（weighted gene co-expression network analysis，WGCNA）来构建基因共表达网络。样本来自美国马里兰州和密歇根州卡拉马祖县法医办公室，以及密歇根生命礼物器官捐赠项目。
下面来看具体的研究结果：
- 差异基因表达分析：通过校正技术协变量后分析发现，sACC 中差异表达基因（FDR < 5%）略多于杏仁核。sACC 中的差异表达基因涉及钙、钾、钠通道亚基等，基因本体（Gene Ontology，GO）分析突出了 GTPase 信号通路。而杏仁核的差异表达基因则主要集中在基因剪接、蛋白质代谢等通路。
- 差异转录本表达分析：sACC 和杏仁核中都有差异表达的转录本，且都显著富集于突触相关基因。例如，sACC 中神经元钙通道亚基等相关转录本上调，杏仁核中也有多种突触蛋白和离子通道相关转录本差异表达。
- 差异剪接分析：sACC 和杏仁核中分别鉴定出不同数量的差异剪接内含子。sACC 中相关基因涉及剪接和转录调控等，杏仁核中的则集中在突触功能、兴奋性神经元和钙信号通路相关基因。
- 探索性别和死亡方式的影响：研究发现基因表达变化的性别差异可能较小，自杀对基因表达结果的影响也可能较小。
- GWAS 和 QTL 数据的整合分析：通过多种整合分析方法，在多个 MDD 风险位点发现了相关的转录特征，且这些特征在突触和囊泡通路中显著富集。
- 网络分析：WGCNA 分析表明，sACC 和杏仁核中与 MDD 相关的模块都显著富集于突触通路，且兴奋性神经元在 MDD 病理生理学中起重要作用。同时，研究还发现两个脑区中与 MDD 相关的模块在其他精神疾病（如创伤后应激障碍、酒精使用障碍和双相情感障碍）的基因富集模式存在差异。
- 突触基因的富集分析：研究证实了 “抑郁症的突触发生假说”，基因表达数据和 QTL 分析都显示出突触前和突触后相关基因的显著富集。
研究结论和讨论部分指出，该研究是目前最大规模的 MDD 死后大脑转录组研究，揭示了突触通路的显著富集，以及基因剪接和 GTPase 信号通路的异常。研究还强调了可变剪接和异构体多样性在精神疾病中的关键作用。虽然研究存在样本量、组织分辨率、脑区选择等局限性，但为 MDD 的发病机制提供了新的见解，突出了兴奋性神经元中突触和囊泡基因的遗传介导失调，这些基因有可能成为未来治疗 MDD 的潜在靶点。随着单细胞和长读长 RNA 测序技术的发展，有望进一步明确相关细胞和异构体机制，为攻克抑郁症带来新的希望 。
