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在大脑记忆研究领域，确定神经元如何被招募用于记忆编码（即记忆分配，Memory allocation）至关重要。研究人员开展了关于睡眠在记忆分配中作用的研究，发现睡眠时海马体 CA1 神经元有同步活动，且存在 “engram - to - be” 细胞。这揭示了睡眠在记忆处理中的重要性，为理解记忆机制提供新视角。
在日常生活中，我们每天都会经历新的事件并形成新的记忆。然而，大脑究竟是如何选择特定的神经元集合（即记忆印迹细胞，engram cells）来编码当前和未来的经历，以及睡眠在这一过程中扮演着怎样的角色，这些问题长期以来一直困扰着科学家们。记忆对于塑造我们的个性和行为至关重要，恰当的记忆编码和检索能让我们更好地适应环境。但目前对于记忆分配的具体机制，以及睡眠在记忆获取和编码中的生理作用，科学界仍知之甚少。此外，虽然已知情景记忆（episodic memories）对思考未来很重要，但大脑如何准备和修改现有记忆以适应新体验也尚不明确 。
为了解开这些谜团，来自日本富山大学（University of Toyama）、冲绳科学技术大学院大学（OIST）等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们理解大脑的记忆处理机制带来了新的曙光。
在这项研究中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，他们通过构建双转基因小鼠（Thy1 - G - CaMP7 小鼠与 c - fos - tTA 小鼠杂交），并结合微型显微镜技术，实现了在自由活动的小鼠中对 engram 细胞和非 engram 细胞活动的实时监测。其次，利用非负矩阵分解（Non - negative matrix factorization，NMF）分析等数学方法，对神经元群体活动模式进行提取和分析。此外，还建立了神经网络模型，模拟大脑在不同学习阶段的活动，以探究突触可塑性机制对记忆形成的影响。
研究结果主要体现在以下几个方面：
- 学习前睡眠中的活跃集合被招募到即将形成的记忆印迹中：研究人员利用钙成像系统，标记并追踪小鼠在不同记忆处理阶段 engram 细胞和非 engram 细胞的活动。通过 NMF 分析和计算匹配分数（Matching Score，MS）发现，engram 细胞在不同会话中重复出现相似的神经元集合，且在学习前睡眠阶段（N1 和 R1）就与学习会话（A）中的集合表现出较高的相似性，而非 engram 细胞中很少有集合重复出现。进一步研究表明，这种活动特异性地存在于 engram 细胞中，且睡眠在这一过程中起着关键作用，engram 细胞在学习前睡眠阶段的活动比清醒阶段更稳定且相似。
- 预配置集合约占记忆印迹集合的一半：研究人员追踪了所有在学习会话（A）中检测到的集合在不同会话中的活动，发现预配置对齐（preconfigured aligned）的集合约占 engram 集合的 40%，而孤立（isolated）集合在非 engram 集合中最为丰富。这表明在事件发生前就共同激活的神经元集合构成了海马体记忆印迹，并在学习后睡眠和检索会话中再次激活，可能代表了该事件的巩固过程。同时，研究还发现 engram 集合具有动态性，约 25% 的集合在学习和检索过程中会出现 “drop - in” 或 “drop - out” 现象 。
- engram - to - be 集合从非 engram 群体中产生，代表未来记忆：研究人员从非 engram 细胞中筛选出可能成为未来 engram 细胞的群体，即 engram - to - be 细胞。这些细胞在新学习（B）会话中表现出与 engram 细胞相似的特征，如更高的相关矩阵活动和基础活动。通过比较 engram - to - be 细胞与其他非 engram 细胞的活动，发现学习经历（A）会特异性地影响 engram - to - be 细胞在学习后睡眠（S2）中的活动，而对清醒阶段无明显影响。此外，engram - to - be 细胞在学习后睡眠中也会发生重新激活，其活动模式在后续睡眠会话中保持稳定。
- 记忆印迹细胞和 engram - to - be 细胞在学习后睡眠中共同出现的频率较高：研究人员对代表不同会话的 engram 细胞和 engram - to - be 细胞之间的相互作用进行研究，发现共同记忆印迹细胞（common engram cells）与 engram - to - be 细胞在学习后睡眠（N2 和 R2）会话中的共同出现频率显著高于特定记忆印迹细胞（specific engram cells）与 engram - to - be 细胞，这表明不同亚群的 engram 细胞在记忆处理中可能发挥不同的功能。
- 离线期的突触可塑性机制控制 engram - to - be 细胞的出现：研究人员建立的神经网络模型表明，学习后睡眠中的突触可塑性机制（如由尖波涟漪（Sharp - wave ripples，SWRs）引起的突触抑制和稳态突触缩放）对于 engram - to - be 细胞的出现至关重要。当这些机制被阻断时，engram - to - be 细胞的数量显著减少，其在学习后睡眠中的相关性也明显降低，这进一步证实了睡眠相关可塑性对 engram - to - be 细胞形成的重要性。
在讨论部分，研究人员指出，他们的研究揭示了在学习后的离线期，大脑中同时发生着两个过程：通过 engram 集合的重新激活巩固过去的记忆，以及通过突触机制产生 engram - to - be 群体，为未来的记忆编码做准备。睡眠在这两个过程中都起着不可或缺的作用，不仅有助于巩固已有的记忆，还能促进新记忆的形成。此外，研究还发现 engram 细胞可进一步分为两个亚群，它们在记忆处理中可能分别代表一般特征和独特特征。
然而，该研究也存在一定的局限性。虽然建立的神经网络模型能够解释一些实验现象，但不能排除其他因素的影响，如每个神经元兴奋性的调节可能替代模型中的稳态突触缩放效应，且模型未考虑内嗅皮层到 CA1 的突触可塑性和 CA1 中的抑制性回路等。未来的研究需要进一步验证这些发现，并探索更多潜在的机制。
总体而言，这项研究为我们理解大脑如何处理过去和未来的记忆提供了重要的见解，揭示了睡眠在记忆分配和形成中的关键作用，为后续研究记忆相关疾病的发病机制和治疗策略提供了新的理论基础。
