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多病共患（Multimorbidity）严重影响全球人群健康，增加社会负担。为探究其遗传机制，研究人员对东亚和欧洲人群进行全基因组关联研究（GWAS）。结果发现，两地人群呼吸与心脏代谢疾病遗传相关性相反，还明确了相关生物通路。这为个性化医疗提供了依据。
在健康医学领域，多病共患现象一直是困扰医学界的难题。想象一下，一个人同时被多种疾病缠身，不仅身体承受着巨大痛苦，医疗资源的消耗也大幅增加。据统计，全球范围内，多病共患的人群数量庞大，给个人和社会都带来了沉重负担。比如，哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）等呼吸疾病与肥胖、血脂异常等心脏代谢疾病常常同时出现在患者身上，这些患者频繁住院，身体机能受损严重，死亡率也较高。然而，由于疾病之间复杂的相互作用和结构，人们对多病共患的生物学机制知之甚少。不同人群中，多病共患的组合和表现也存在差异，这使得解开其遗传密码变得更加迫切。
为了攻克这一难题，来自日本大阪大学、东京大学等多机构的研究人员展开了深入研究。他们利用生物样本库资源，对东亚（232,987 人）和欧洲（751,051 人）人群进行了全基因组关联研究（GWAS）。这项研究成果发表在《Nature Communications》上，为我们理解多病共患的遗传机制带来了新的曙光。
研究人员在研究过程中，运用了多种关键技术方法。首先是 GWAS，通过对大量样本的基因分析，寻找与疾病相关的遗传变异。其次，利用多组学分析，结合代谢组和蛋白质组数据，进一步探索疾病之间的关联。同时，单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）技术也发挥了重要作用，帮助研究人员深入了解细胞层面的遗传信息。研究样本主要来源于 BioBank Japan、UK Biobank、FinnGen 以及 Tohoku Medical Megabank 等生物样本库。
研究结果如下：
- 遗传相关性的群体差异：通过 GWAS meta 分析，研究人员发现东亚和欧洲人群中，呼吸与心脏代谢疾病的遗传相关性存在显著差异。在东亚人群中，多数呼吸与心脏代谢疾病对呈现负遗传相关性，如哮喘与血脂异常（rg=?0.29 ，P=7.5×10?6 ）；而在欧洲人群中则多为正相关。这一差异在全球和局部遗传相关性分析中均得到证实。
- 多组学关联分析：全基因组多基因风险评分（PRS）与代谢组和蛋白质组的关联分析表明，在东亚人群中，呼吸疾病的 PRS 与循环脂质和代谢物生物标志物呈负相关，进一步支持了呼吸与心脏代谢疾病的负遗传相关性。例如，哮喘的 PRS 与极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）呈正相关，与高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）呈负相关。
- 生物通路分析：贝叶斯通路 PRS 分析确定了多个与疾病相关的通路。其中，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α 通路在调节脂质代谢方面发挥重要作用，且在东亚人群中，该通路与哮喘和血脂异常呈负相关。在 PPARα 通路中，RORA 基因对哮喘中 T 细胞的富集有贡献。
- 细胞类型特异性分析：利用肺 scRNA-seq 数据集进行细胞类型特异性分析发现，不同人群的疾病相关细胞类型存在差异。在东亚人群的 COPD 中，成纤维细胞显著富集，这与该地区 COPD 以肺气肿为主的表型相符；而在欧洲人群的 ILD 和哮喘中，分别有杯状细胞和 B 细胞特异性富集。
研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了呼吸与心脏代谢疾病在不同人群中的遗传异质性。PPARα 通路在哮喘和血脂异常之间的负遗传风险关联，可能是导致人群间多病共患异质性的重要因素。此外，研究还发现了不同人群疾病相关细胞类型的差异，为理解疾病的发生发展提供了新视角。不过，研究也存在一些局限性，如样本量差异、不同生物样本库的偏倚以及部分表型信息缺失等。未来需要更大规模、更全面的研究来验证这些发现，为个性化医疗提供更坚实的基础。总体而言，这项研究为我们深入了解多病共患的遗传机制提供了重要线索，有望推动个性化医疗的发展，减轻多病共患带来的社会和医疗负担。
