新辅助免疫化疗为局部晚期口腔鳞状细胞癌带来新希望：关键靶点与通路解析

局部晚期口腔鳞状细胞癌（LA-OSCC）治疗面临困境，现有疗法效果不佳。研究人员开展 “新辅助免疫化疗（NAIC）治疗 LA-OSCC” 的研究。结果显示 NAIC 疗效良好且安全性可控，还发现潜在生物标志物。该研究为 LA-OSCC 治疗提供新思路。

　　在口腔癌的治疗领域，局部晚期口腔鳞状细胞癌（LA-OSCC）一直是个棘手的难题。口腔鳞状细胞癌（OSCC）作为非鼻咽癌头颈部鳞状细胞癌中最常见且极具挑战性的亚型，大约 60% 的患者确诊时已处于局部晚期。当前，可切除的 LA-OSCC 标准治疗方案包括根治性手术切除后进行放疗，或基于顺铂的同步放化疗，但患者的 5 年总生存率仍低于 50%。而且，过往的 III 期临床试验也未能证实新辅助化疗能给 LA-OSCC 患者带来生存获益。因此，探寻新的治疗策略迫在眉睫。

在此背景下，四川大学华西医院的研究人员开展了一项重要研究。他们进行了一项单臂 II 期试验（ChiCTR2200066119），旨在评估 2 个周期的卡瑞利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇和铂类的新辅助免疫化疗（NAIC）在可切除的 LA-OSCC 患者中的疗效和安全性，同时探索潜在的生物标志物及 NAIC 治疗反应的潜在机制。该研究成果发表在《Nature Communications》上，为 LA-OSCC 的治疗带来了新的曙光。

研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。首先，通过对患者进行严格筛选和分组，构建了研究样本队列。然后，利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）和单细胞 T 细胞受体测序（scTCR-seq）技术，深入分析肿瘤和癌旁组织的细胞组成及功能表型；运用多重免疫荧光（mIF）染色技术评估免疫细胞浸润情况；借助全外显子测序（WES）分析基因突变特征。这些技术为全面了解肿瘤微环境和免疫反应提供了有力支持。

研究结果方面：

• 患者及治疗情况：2023 年 2 月 1 日至 2024 年 5 月 31 日，35 例患者被筛选，33 例入组，最终 31 例接受 NAIC 治疗。所有患者均完成 2 个周期的 NAIC，29 例（93.5%）接受了根治性手术，术后均接受了放疗或放化疗及免疫维持治疗。
• 疗效显著：在 29 例可评估病理和影像学反应的手术患者中，主要病理反应（MPR，定义为残余存活肿瘤细胞百分比（% RVT）≤10%）率达 69.0%（20/29，95% 置信区间（CI）：49.2 - 84.7%），病理完全缓解（pCR，定义为 H&E 染色切片上无肿瘤细胞）率为 41.4%（12/29，95% CI：23.5 - 61.1%）。客观缓解率（ORR）为 82.8%（24/29，95% CI：64.2 - 94.2%）。截至 2024 年 11 月 30 日数据截止时，31 例治疗患者的 18 个月总生存（OS）概率为 96.77%（95% CI：79.23 - 99.54%），29 例手术患者的 18 个月无病生存（DFS）概率为 85.71%（95% CI：53.95 - 96.22%）。
• 安全性良好：NAIC 阶段，所有患者（100%）均出现任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），但 3 级或 4 级 TRAEs 仅发生在 6.5%（2/31）的患者中，未出现 5 级 TRAEs。手术并发症多为轻度（1 级或 2 级），且在辅助和维持治疗阶段未出现≥3 级 TRAEs 或意外安全信号。
• PD-L1 表达与病理反应关系：在 29 例可评估患者中，79.3%（n = 23）的患者程序性死亡配体 1（PD-L1）阳性（联合阳性评分（CPS）≥1），PD-L1 阳性患者的 MPR 率（82.6%，19/23）高于阴性患者（16.7%，1/6），但 PD-L1 表达（CPS）与 % RVT 无显著相关性。
• 肿瘤微环境变化：NAIC 治疗后，MPR 患者的三级淋巴结构（TLS）样特征显著增加，TLS 密度仅在 MPR 患者中显著增加，且与 % RVT 呈负相关。同时，MPR 患者的 CD8⁺T 细胞、CD20⁺B 细胞、CD56⁺自然杀伤细胞和 CD11C⁺树突状细胞富集，CD68⁺CD163⁺肿瘤相关巨噬细胞浸润减少。
• 基因组特征：WES 分析显示，最常突变的基因是 TP53（72.4%），其次是 KMT2C（34.5%）和 FAT1（31.0%）。MPR 和非 MPR 患者的基因组突变谱无显著差异，但 MPR 患者的肿瘤突变负荷（TMB）水平更高。
• 单细胞 RNA 测序分析：scRNA-seq 分析发现，MPR 患者在治疗前肿瘤组织中 T 细胞、B 细胞和单核细胞 / 巨噬细胞的比例较高，治疗后上皮 / 恶性细胞比例降低，T 细胞、B 细胞和成纤维细胞比例增加。此外，还鉴定出 CD4_TfhCXCL13 细胞，其在 MPR 患者治疗前肿瘤组织中的比例高于非 MPR 患者，且与临床疗效相关。
• T 细胞受体（TCR） repertoire 分析：scTCR-seq 显示，NAIC 治疗后效应 CD4⁺和 CD8⁺T 细胞出现显著克隆性扩增，MPR 患者治疗前肿瘤样本中 CD4_TfhCXCL13 和 CD8⁺T 效应细胞（CD8_Teff）的克隆比例更高。
• B 细胞变化：研究发现多个 B 细胞亚群在肿瘤组织中更为丰富，NAIC 治疗后，MPR 患者的幼稚 B 细胞和 GCB_LZ_HSP 细胞百分比降低，其他 B 细胞亚型百分比增加。
• 细胞间相互作用：细胞 - 细胞通讯分析表明，CD4_TfhCXCL13 细胞上的 CXCL13 与 B 细胞上的 CXCR5 相互作用，可能是 NAIC 免疫反应的潜在机制。
• 体内实验验证：在荷 SCC7 小鼠体内实验中，发现化疗可增强免疫检查点抑制剂（ICIs）的抗肿瘤免疫反应，CXCL13 可增强免疫化疗的抗肿瘤效果。

研究结论和讨论部分指出，NAIC 在 LA-OSCC 患者中展现出良好的病理反应和可控的安全性。CD4_TfhCXCL13 细胞可能是预测 NAIC 疗效的重要生物标志物，其与 B 细胞的相互作用在免疫反应中发挥关键作用。不过，该研究存在一定局限性，如单中心设计、样本量较小等。但总体而言，该研究为 LA-OSCC 的治疗提供了重要的临床和理论依据，为后续 III 期临床试验的开展奠定了基础，有望推动 LA-OSCC 治疗领域的进一步发展。