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在有机合成中，未活化芳烃的不对称去芳构化光催化极具挑战。研究人员利用笼限可见光光催化开展相关研究，成功实现未活化全碳芳烃的对映选择性去芳构化 [2 + 2] 环加成转化，为有机合成提供新方法。
在有机合成的广阔领域中，芳烃犹如一座亟待挖掘的宝藏矿山，蕴含着无限的可能性。芳烃作为重要的原料，在精细化工和药物化学研究中发挥着关键作用，众多科学家致力于开发将其转化和功能化的方法，期望把这些稳定的芳烃转化为高附加值的化学品。其中，催化不对称去芳构化（CADA）反应就像是一把神奇的钥匙，有望将电子极化的芳香单元转化为富含对映体的结构，为合成具有多个手性中心的多环化合物提供了一条捷径。
然而，芳烃那稳定的芳香性就如同坚固的铠甲，限制了去芳构化环加成反应的进行。尽管可见光诱导不饱和 C = C 键的环加成反应为非活化芳香化合物的催化转化带来了新希望，但已有的不对称转化研究大多集中在活化具有富电子或贫电子特征的极性芳烃上。对于像苯和萘这样的全碳芳烃，由于其固有的低反应性和多选择性挑战，可见光诱导的催化不对称光环加成反应的相关研究非常有限。在光催化反应中，未活化芳烃的光环加成反应容易生成不同的多环产物，如 [2 + 2] 环加成产物和 [4 + 2] 环加成产物，这些产物的区域选择性、非对映选择性和对映选择性的控制十分复杂。而且，在持续光照或强光敏剂的作用下，[2 + 2] 产物还会通过 C - C 键的重组转化为热力学更稳定的 [4 + 2] 产物，这无疑给实现所需的多选择性转化带来了巨大挑战。
为了解决这些难题，中山大学的研究人员踏上了探索之旅。他们巧妙地利用自组装的手性 MOC - 16 作为模拟酶的光催化剂，开展了关于未活化全碳芳烃的可见光诱导对映选择性分子内去芳构化 [2 + 2] 环加成转化的研究。研究结果令人振奋，他们成功实现了这一转化，并且同时实现了对所需区域选择性、非对映选择性和对映选择性的协同控制。这一成果意义非凡，不仅为有机合成提供了一种全新的方法，还为后续相关领域的研究开辟了新的方向。该研究成果发表在《Nature Communications》上。
在研究过程中，研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是光催化反应技术，通过选择合适的光源和反应条件，实现可见光诱导的环加成反应；其次是核磁共振（NMR）技术，利用 1H - NMR 滴定实验来深入研究宿主 - 客体之间的相互作用；再者是密度泛函理论（DFT）计算，通过计算确定 [2 + 2] 和 [4 + 2] 环加成反应的最低能量反应路径，从而深入理解反应的选择性和驱动力。
反应优化与开发：研究人员以 1 - 萘甲酸衍生物 1a 为模型底物展开研究。起初，在 365nm 紫外光照射下，不加光敏剂时，环加成产物 3a（主要为 [4 + 2] 对环加成产物）的产率仅为 9% ，大部分底物未反应。以二苯甲酮为光敏剂时，[4 + 2] 产物 3a 的产率可达 76% ，且非对映选择性优异（dr.>20:1）。使用外消旋 MOC - 16 作为光催化剂时，较不稳定的 [2 + 2] 邻位环加成产物 2a 成为主要产物。当使用手性 Λ - MOC - 16 作为光催化剂，并在 1,1,1 - 三氟乙醇（TFE）和二甲基亚砜（DMSO）的混合溶剂（v:v = 1:1）中反应时，[2 + 2] 环加成反应成为主导路径，2a 的产率提高到 59% ，对映体过量值（ee）达到 64% 。此外，研究人员还发现调整 N - 保护基可影响反应的对映选择性，体积较大的 N - 烷基取代基有利于提高对映选择性。
芳基烯酮和芳烃受体的底物范围：研究人员对不同芳环的 β - 芳基烯酮底物进行研究，发现芳基卤化物、含供电子或吸电子基团的 β - 芳环等大多能得到理想的产物，但含硝基的底物由于硝基在光照下会淬灭烯酮的激发三重态，导致反应产率较低。β - 3 - 噻吩基烯酮以及一些富电子芳香环如苯并呋喃和苯并噻吩等也能参与反应并得到较好的结果。对于芳烃受体，不同取代的 1 - 萘基单元、含甲氧基的底物、5 - 喹啉基底物以及 1 - 萘基磺酰基底物等都能成功发生 [2 + 2] 环加成反应，但部分富电子杂芳烃底物虽然能得到 [2 + 2] 邻位环加成产物，但对映选择性较差。
光催化机理：通过控制实验，加入自由基捕获剂 TEMPO 或萘后，反应仍能进行，且对映体过量值良好，表明反应发生在受限的口袋内。1H - NMR 滴定实验显示底物通过平行位移的 π - π 堆积插入笼口袋，降低了客体交换速率。基于实验结果，研究人员提出了一个反应模型，底物被手性笼捕获并预组织，可见光照射下，三重态能量转移（EnT）产生高活性双自由基，被分子内萘环快速捕获，发生空间有利的邻位环加成反应。DFT 计算进一步揭示了 [2 + 2] 和 [4 + 2] 环加成反应的竞争过程，笼限效应使得 [2 + 2] 产物的生成更有利，且对映选择性更高。
研究结论表明，研究人员成功利用手性 MOC - 16 实现了未活化全碳芳烃的可见光诱导对映选择性去芳构化 [2 + 2] 环加成转化，手性笼的限域效应通过多种宿主 - 客体相互作用对底物的识别、捕获和预排列，在控制 CADA 产物的多级立体选择性中起到了关键作用。该研究促进了热力学不稳定的 [2 + 2] 邻位环加成产物的生成，这是其他非受限光催化系统难以实现的。此外，DFT 计算与实验结果相吻合，为深入理解笼限光催化的特殊多选择性和反应驱动力提供了依据。这一研究成果展示了手性笼光反应器作为稳健光催化剂的有效性，有望在未来不对称催化领域得到更广泛的应用，为有机合成和药物研发等相关领域带来新的突破和发展机遇。
