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这篇综述聚焦肠杆菌科细菌，探讨肠外致病性大肠杆菌（ExPEC）和肺炎克雷伯菌的抗菌药物耐药（AMR）现状、致病机制、免疫反应及疫苗研发进展。指出疫苗是应对 AMR 的重要策略，为后续研究提供方向。
抗菌药物耐药性的严峻挑战
抗菌药物耐药（AMR）严重威胁现有抗菌药物的疗效。据估计，若不加以干预，到 2050 年，抗生素耐药性感染每年将在全球造成约 1000 万人死亡，耗费 100 万亿美元。革兰氏阴性菌，尤其是肠杆菌科细菌，是最大的威胁之一，其中肠外致病性大肠杆菌（ExPEC）和肺炎克雷伯菌备受关注。
ExPEC 和肺炎克雷伯菌的流行病学及临床表现
ExPEC 可引发多种感染，如腹腔、泌尿道（UTIs）等感染，是社区获得性和医院获得性感染的重要病原体。全球每年因大肠杆菌导致的死亡人数约 95 万，它还是 UTIs 的主要致病菌。ExPEC 感染治疗困难，携带多种 β- 内酰胺酶编码基因，如 blaCTX-M-15等，耐药菌株多属于 ST131 等特定序列类型（ST）。
肺炎克雷伯菌常定植于人体胃肠道、鼻咽部和皮肤，也是医院感染的重要病原菌。它可引起肺炎、菌血症、UTIs 等多种感染，有 “经典” 和 “高毒力” 两种主要致病类型。高毒力肺炎克雷伯菌常导致肝脓肿等特殊感染，全球范围内，肺炎克雷伯菌感染的死亡率较高，且碳青霉烯耐药菌株的传播日益广泛。
毒力因子和发病机制
ExPEC 具有多种毒力因子，包括荚膜多糖（K 抗原）、脂多糖（LPS，O 抗原）、铁螯合化合物（铁载体）、菌毛（1 型、P 型、S 型和 F1C 菌毛）、鞭毛（H 抗原）等，这些因子有助于其黏附宿主细胞、逃避免疫系统和获取营养。肺炎克雷伯菌同样拥有多种毒力因子，如荚膜多糖（K 型）、LPS（O 型）、菌毛蛋白、孔蛋白和铁载体等，其中荚膜多糖是其重要的毒力因子。
免疫反应
针对 ExPEC 的免疫反应中，固有免疫通过招募吞噬细胞（如中性粒细胞、巨噬细胞和单核细胞）到感染部位发挥作用，但 ExPEC 可通过多种机制逃避吞噬，如抑制膀胱上皮细胞细胞因子反应等。适应性免疫中，针对 ExPEC 黏附素的抗体可阻止细菌黏附和入侵，黏膜 IgG 在预防 UTIs 方面可能发挥重要作用。
对肺炎克雷伯菌的免疫反应中，固有免疫的补体系统在细菌清除中起关键作用，肺泡巨噬细胞和表面活性蛋白也参与其中。适应性免疫中，T 细胞和抗体反应重要，如肺炎克雷伯菌外膜蛋白可刺激 T 辅助细胞分泌细胞因子，促进细菌清除，抗体反应在宿主防御中也起关键作用。
耐药机制相关酶
ExPEC 和肺炎克雷伯菌感染治疗因 AMR 负担而复杂，耐药主要通过 β- 内酰胺酶。β- 内酰胺酶根据氨基酸序列分为 A、B、C、D 类。A 类酶包括广谱丝氨酸 β- 内酰胺酶、超广谱 β- 内酰胺酶（ESBLs）和碳青霉烯酶，其中 blaCTX-M家族是临床最相关且全球传播最广的 ESBLs。C 类包括 AmpC β- 内酰胺酶，可使细菌对多数头孢菌素耐药。碳青霉烯酶的产生是一个重大问题，它使细菌对碳青霉烯类抗生素耐药，包括 A 类丝氨酸碳青霉烯酶（如 blaKPC ）、B 类金属 β- 内酰胺酶（如 blaNDM ）和一些 D 类氧亚胺 β- 内酰胺酶（如 blaOXA-48 ）。
抗菌治疗现状
目前针对大多数产 ESBLs 菌株的抗菌药物包括 β- 内酰胺 -β- 内酰胺酶抑制剂（BLBLI）组合等，但抗生素研发面临挑战，新批准的抗菌药物有限，且临床试验中的抗生素对金属 β- 内酰胺酶活性有限。制药行业因利润激励不足，减少了新型抗菌药物的研发，因此疫苗可能是应对 AMR 的关键长期策略。
疫苗研发进展
ExPEC 疫苗研发始于 20 世纪 90 年代，早期针对 LPS O 抗原的疫苗研发未成功。之后新策略不断涌现，如利用原核生物自然糖基化系统开发的 ExPEC4V 四价 O 抗原结合疫苗，在临床试验中显示出良好的耐受性和免疫原性，可诱导 IgG 抗体和调理吞噬杀伤（OPK）反应，降低 UTI 发病率。ExPEC10V 十价疫苗在健康成年人中显示出有前景的结果，可提高对侵袭性 ExPEC 疾病菌株的覆盖率。此外，还有针对 ExPEC 的全细胞、蛋白质亚单位和核酸疫苗等处于研究阶段，但各有挑战。
肺炎克雷伯菌疫苗研发始于 1985 年，早期的多糖疫苗虽安全且具有免疫原性，但因商业利益等因素未进一步开发。近年来，因疾病负担加重和 AMR 问题，其疫苗研发再次受到关注。多种疫苗处于临床前评估或临床开发阶段，如 KlebV4 四价生物结合亚单位疫苗已进入 1/2 期临床试验，一些针对肺炎克雷伯菌外膜蛋白、荚膜多糖等的疫苗在小鼠模型中显示出保护作用。
未来研究方向
未来疫苗研究可聚焦多病原体疫苗，利用 ExPEC 和肺炎克雷伯菌的相似性，同时针对多种肠杆菌科细菌，但需明确共享抗原及生理功能对疫苗效果的影响。此外，需深入研究肺炎克雷伯菌感染的免疫保护相关因素，提高疫苗对多种感染类型的疗效，可参考疫苗价值曲线优化疫苗研发。
结语
对抗耐药肠杆菌科细菌需要新策略，疫苗是减少耐药菌流行和抗生素使用的最有前景的选择。ExPEC 和肺炎克雷伯菌疫苗研发虽取得一定进展，但仍面临诸多挑战，需进一步研究以确定疫苗疗效和优化开发策略，同时加强全球分子流行病学监测，探索通用革兰氏阴性菌疫苗的开发。
