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巨噬细胞在免疫中作用关键，但其对吞噬细菌的处理机制不明。研究人员开展 “巨噬细胞对吞噬细菌的代谢回收及免疫调节机制” 研究，发现巨噬细胞可回收细菌作营养源，cAMP 能助其识别死菌，mTORC1 参与调控。这为免疫治疗和抗感染药物研发提供新思路。
在人体的免疫系统中，巨噬细胞就像是一个个勤劳的 “清道夫”，时刻守护着身体的健康。它们有着强大的能力，可以吞噬细胞外的各种物质，像液体、大分子、凋亡细胞还有微生物等。以往，人们普遍认为，巨噬细胞吞噬微生物后，这些微生物会被封闭在吞噬溶酶体中，防止有害物质扩散。但对于巨噬细胞如何处理吞噬的细菌，以及这一过程对其自身功能的影响，还有许多未知之处。比如，吞噬的细菌是否仅仅被消灭，还是有其他的用途？巨噬细胞又如何区分活细菌和死细菌，进而调整自身的免疫反应？这些问题就像一团迷雾，笼罩着科研人员，也促使他们开展了相关研究。
来自德国勃兰登堡工业大学（BTU Cottbus-Senftenberg）的研究人员，针对巨噬细胞吞噬细菌后的代谢和免疫调节机制展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上，这一成果为我们理解巨噬细胞的功能以及相关疾病的治疗带来了新的曙光。
研究人员为了探究其中的奥秘，采用了多种关键技术方法。在追踪细菌代谢产物方面，他们运用了同位素标记技术，通过追踪13C标记的死细菌碳原子在巨噬细胞中的去向，来确定细菌成分是否被回收利用以及参与了哪些代谢过程 。在研究信号通路时，利用基因工程技术，采用转基因RagAGTP/A小鼠和 RagA 缺陷小鼠的巨噬细胞，观察 mTORC1 通路的变化对细菌氨基酸回收的影响 。同时，进行代谢组学分析，研究活细菌和死细菌代谢产物的差异，寻找巨噬细胞识别细菌死活的信号分子。
下面我们来看看具体的研究结果：
- 细菌成分可作为营养源：研究发现，巨噬细胞能够将吞噬的死细菌（大肠杆菌）经溶酶体降解产生的氨基酸，为线粒体代谢提供能量。通过追踪13C标记的死细菌，发现多种代谢产物被标记，其中包括巨噬细胞特异性代谢产物衣康酸（itaconate） 。并且在体内实验以及使用其他菌种时，也得到了相同的验证，这表明吞噬死细菌可以作为营养源，为巨噬细胞提供可循环利用的中间产物 。
- mTORC1 通路调控细菌氨基酸回收：mTORC1（雷帕霉素复合物 1）是细胞内重要的营养感知复合物，它可以感知溶酶体中的氨基酸并调节代谢输出。研究人员利用转基因RagAGTP/A小鼠（其 mTORC1 通路通过 GTP 结合形式的 RagA 持续激活）和 RagA 缺陷小鼠的巨噬细胞进行实验。结果显示，mTORC1 激活会抑制细菌来源氨基酸的回收，减少其掺入巨噬细胞代谢，而 RagA 缺陷小鼠的巨噬细胞则表现出13C掺入增加 。
- 细菌死活影响代谢物回收效率及炎症反应：吞噬的细菌的死活在细菌代谢物回收中起着重要作用。活细菌在感染时会与宿主细胞竞争营养，营造营养限制的微环境。研究人员模拟这种环境，发现吞噬活细菌会导致细胞死亡、活性氧（ROS）产生增加，还会诱导促炎细胞因子 IL - 1β 的产生。而吞噬死细菌则使细菌来源的13C掺入衣康酸，以及参与谷胱甘肽生物合成途径的氨基酸中13C富集，这表明该过程通过提供抗氧化反应所需的代谢中间产物，减少了 ROS 的产生 。给吞噬活细菌的巨噬细胞补充氨基酸，可限制 IL - 1β 的产生 。由此可见，活细菌和死细菌都是巨噬细胞吞噬后的营养来源，但死细菌的回收效率更高 。
- cAMP 作为识别信号调节巨噬细胞代谢和免疫反应：此前有报道称，环二腺苷酸（c - diAMP）可被巨噬细胞检测到，作为活革兰氏阳性菌的信号。此次研究人员通过代谢组学分析发现，死细菌中 3’,5’ - 环腺苷酸（cAMP）显著积累。吞噬死细菌后，细菌 cAMP 在巨噬细胞中水解形成 AMP 及其中间产物，改变 ATP:AMP 比值，进而触发巨噬细胞中 AMP 依赖的信号传导。AMP 激活的蛋白激酶（AMPK）被激活，抑制 mTOR 通路。而吞噬活细菌则会降低巨噬细胞中的 AMP 池 。所以，吞噬死细菌后产生的 AMP 可通过激活 AMPK 和抑制 mTORC1 来调节巨噬细胞代谢 。
综合上述研究，研究人员得出结论：巨噬细胞不仅可以通过吞噬作用消灭细菌，还能将其作为营养来源，满足自身代谢需求，如蛋白质合成和线粒体氧化磷酸化等。并且，巨噬细胞能够通过 cAMP 识别死细菌，mTORC1 则是调节巨噬细胞炎症反应的重要开关。这一发现意义重大，为开发新型抗感染药物和疫苗提供了新的思路。通过调节感染部位巨噬细胞的代谢，有望更好地对抗感染。此外，对于控制各种疾病（如慢性炎症和败血症）中出现的过度炎症，研究细胞在炎症和炎症消退之间的转换机制，以及靶向 mTORC1 等代谢途径，也提供了潜在的策略 。这一研究成果为免疫治疗和感染性疾病的治疗开辟了新的方向，让我们在对抗疾病的道路上又迈出了坚实的一步。
