综述：衰老、铁死亡与常见年龄相关性疾病之间的关联探究

这篇综述聚焦衰老、铁死亡（ferroptosis）与年龄相关性疾病的关联。阐述了衰老机制、铁死亡的发现及机制，探讨铁代谢失衡在衰老中的作用，分析其与神经、心血管、肿瘤疾病的联系，为干预衰老及相关疾病提供理论依据。

　　

引言

衰老，是生物体随时间推移在生理、心理和社会层面发生的自然演变过程。这一过程中，机体功能逐渐衰退，患病和死亡风险与日俱增。它受遗传、环境和生活方式等多种因素影响。关于衰老的理论众多，自由基理论认为，活性氧（ROS）等自由基会引发氧化应激，致使细胞和组织受损并逐渐积累，最终推动衰老进程；程序性衰老理论则主张，衰老是基因调控下基因表达逐步变化的结果，从进化角度看，它有助于促进遗传多样性和种群繁衍；磨损理论提出，环境压力和正常生理过程对身体的持续损害积累，导致了衰老。

铁（Fe²⁺）对人体正常生长发育和细胞、组织功能维持至关重要。人体铁主要以血红蛋白、肌红蛋白和储存铁（以铁蛋白（FT）形式储存于肝脏等器官）存在。铁的来源有血红素（动物性食物）和非血红素（植物性食物），在十二指肠和近端空肠吸收。非血红素铁（Fe³⁺）经十二指肠细胞色素 b（DcytB）还原为 Fe²⁺，再通过二价金属转运蛋白 1（DMT1）吸收；血红素铁则可直接吸收。进入肠上皮细胞后，铁可储存为铁蛋白，或经铁转运蛋白（FPN）进入血液，在血液中 Fe²⁺被铜蓝蛋白或亚铁氧化酶氧化为 Fe³⁺ ，随后由转铁蛋白运输至肝脏、骨髓等组织，细胞借助转铁蛋白受体摄取利用铁。铁稳态的精准调控对预防铁过载和铁缺乏意义重大。

近年来研究发现，铁死亡这种细胞内铁依赖的程序性细胞死亡方式，与衰老相关病理过程紧密相连。随着研究深入，铁死亡在衰老过程中的重要作用日益凸显，本文将深入探讨其细胞和分子机制，梳理衰老与铁死亡的关系，并探索调控铁死亡在衰老及相关疾病防治中的潜在价值。

铁死亡的发现与特征

铁死亡是一种新发现的铁依赖非凋亡程序性细胞死亡（PCD）方式，以细胞膜中 ROS 和脂质过氧化物积累为特征。其名称源于拉丁语 “ferrum”（铁）和希腊语 “ptosis”（下降）。早在 “铁死亡” 概念提出前，相关研究已开展。1989 年，Murphy 等人发现谷氨酸介导的 X_c^-系统（胱氨酸 / 谷氨酸反向转运体系统）抑制可导致神经元死亡，2001 年 Maher 等人将此现象命名为 “oxytosis” 。X_c^-系统在癌细胞研究中备受关注，它对预防脂质过氧化介导的铁死亡意义重大。尽管铁死亡和 oxytosis 存在相似特征，如涉及脂氧合酶、产生 ROS 和基因表达改变，但二者的信号通路也存在差异。

2008 年，通过高通量筛选发现了两种化合物 ras 选择性致死小分子 3,5（RSL3,5），它们能选择性诱导携带 RAS 突变亚型基因的细胞死亡。这一发现为明确 erastin 诱导细胞死亡机制提供了帮助，该过程不伴随细胞核形态改变、DNA 片段化或 caspase3 激活，属于非凋亡程序性细胞死亡，且伴随脂质氢过氧化物增加，可被铁螯合剂抑制。2012 年，Stockwell 团队正式将这种铁依赖、脂质过氧化增加的细胞死亡模式命名为 “铁死亡”。2018 年，细胞死亡命名委员会（NCCD）将其定义为：由细胞内微环境氧化扰动引发的程序性细胞死亡形式，受谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）持续调控，可被铁螯合剂和亲脂性抗氧化剂抑制。铁死亡拥有独特机制和分子调控，与凋亡、坏死、自噬等其他程序性细胞死亡形式截然不同，并且在微生物、植物、脊椎动物等众多物种中均存在，这表明它可能在进化过程中有着共同的起源。

随着研究的深入，铁死亡的早期认知有所更新。现在已知铁死亡不仅发生于携带突变 RAS 基因的细胞，正常细胞或组织在 erastin 或 RSL3 处理后也可发生。此外，营养匮乏、能量和氧气供应失衡、温度变化、电离辐射、昼夜节律紊乱等环境应激因素均可诱发铁死亡。铁死亡还被视作一种调节性坏死，会出现质膜完整性丧失和细胞内容物泄漏的现象。研究发现，自噬降解途径可伴随并促进铁死亡，为脂质过氧化提供铁和脂质。铁死亡通路与坏死性凋亡等其他程序性细胞死亡机制之间存在复杂且依情境而异的相互作用，共同参与多种病理过程。

不同物种中的铁死亡

铁死亡在从微生物到脊椎动物的众多物种中普遍存在，研究不同物种铁死亡的调控机制，有助于挖掘其在临床和农业领域的应用价值。

在微生物领域，细菌和真菌中的铁死亡样过程在氧化应激和细胞死亡调控中发挥关键作用。部分海洋细菌（如弧菌属）和真菌（如酿酒酵母）能够从环境中积累多不饱和脂肪酸（PUFAs），进而呈现铁死亡特征。近期研究发现，间苯三酚这种酚类化合物可与铁形成复合物，通过芬顿反应促进羟基自由基生成，诱导大肠杆菌发生铁死亡样细胞死亡。抑制这一过程能够提高间苯三酚产量，增强苯酚降解能力，在微生物应用方面展现出潜力。

植物细胞虽具备独特代谢途径和显著区室化特征，但铁死亡同样具备保守的生化和形态学变化。在应对高温、病原体侵袭、干旱、营养缺乏等环境胁迫时，植物中的铁死亡样过程至关重要。例如，高温胁迫下，拟南芥中存在铁依赖的细胞死亡途径，伴随谷胱甘肽（GSH）和抗坏血酸等关键抗氧化剂消耗，以及 ROS 在细胞质和脂质结构中的积累。此外，微生物与宿主的共生关系中，适度的铁死亡对构建理想共生环境、促进植物生长必不可少，如内生吸水链霉菌 OsiSh-2 可诱导水稻发生铁死亡。

无脊椎动物（如果蝇和秀丽隐杆线虫）的铁死亡样过程与细胞内 ROS 积累和脂质过氧化密切相关。在秀丽隐杆线虫中，给予 Fe²⁺会增加死亡率、脂质过氧化水平和多巴胺能神经元损伤，而 Ferrostatin-1 可缓解这些症状。老年秀丽隐杆线虫体内 Fe²⁺长期积累、谷胱甘肽耗竭，使其细胞更易发生铁死亡，阻断该过程能够减少年龄相关细胞死亡，延长寿命和健康寿命。在果蝇中，铁死亡样细胞死亡机制可用于开发针对果蝇铃木氏果蝇等害虫的靶向杀虫剂，以及防治疟疾等虫媒疾病的新型杀虫剂，相关研究有助于深入理解果蝇铁死亡样细胞死亡现象及其研究中的潜在价值与挑战。

在脊椎动物中，铁死亡的调控更为复杂，与多种生理和病理状况紧密相关。在水生生物（如鱼类）中，铁死亡对其健康和生存影响重大，是水产养殖疾病防控和生产效率提升研究的关键方向。在包括哺乳动物在内的高等脊椎动物中，铁死亡与神经退行性疾病、癌症、缺血性损伤等密切相关，谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）、多种铁调节蛋白参与其中，相关通路失调会引发病理状态，成为治疗干预的关键靶点。

铁死亡的机制

铁死亡机制复杂，线粒体在其中扮演核心角色。芬顿反应是铁死亡的驱动力，该反应中，过氧化氢与 Fe²⁺相互作用产生 ROS，ROS 促使脂质膜中的 PUFAs 发生过氧化反应。过氧化产物（如脂质氢过氧化物）会进一步传播氧化反应，破坏细胞膜，最终导致铁死亡细胞死亡（FCD） 。虽然芬顿反应启动了铁死亡所需的氧化应激，但还需其他酶和通路共同作用才能完成整个过程。12/15 - 脂氧合酶（12/15-LOX）可氧化 PUFA，生成脂质氢过氧化物，促进脂质过氧化产物积累；酰基辅酶 A 合成酶长链家族成员 4（ACSL4）负责将游离脂肪酸与辅酶 A（CoA）酯化，生成的酰基辅酶 A 分子是后续脂质代谢的底物。

线粒体含有铁死亡机制的关键组成部分，是细胞内 ROS 的重要来源，线粒体靶向的 ROS 清除剂能够抑制铁死亡，保护细胞。erastin 与电压依赖性阴离子通道（VDAC）相互作用会导致线粒体功能障碍，产生促铁死亡效应，使细胞线粒体中积累由 RSL3 介导的铁死亡氧化磷脂（oxPLs）。线粒体还通过铁硫簇 / 铁调节蛋白（ISC/IRPs）、血红素加氧酶 - 1（血红素 / HO-1）轴等多种途径调控细胞质铁水平，线粒体铁蛋白（mitoferrin）、frataxin（FXN）、NFS1 半胱氨酸脱硫酶（NFS1）、sideroflexin 2（SFXN2）、线粒体铁蛋白（FtMt）、CDGSH 铁硫结构域（CISDs）等蛋白参与细胞铁代谢和铁死亡敏感性调节。线粒体谷氨酰胺分解 - 三羧酸（TCA）- 电子传递链（ETC）轴也在铁死亡调控中发挥作用，通过产生 ROS、还原型辅酶 II（β-NADPH）和三磷酸腺苷（ATP）影响铁死亡进程。此外，线粒体谷胱甘肽过氧化物酶 4 / 谷胱甘肽（GPX4/GSH）参与铁死亡调控，可能与其调节心磷脂氧化有关。GPX4 作为硒蛋白，在脂质过氧化物解毒过程中至关重要，在铁死亡中，GSH 作为其必需辅酶被消耗，导致 GPX4 活性抑制。线粒体 DNA（mtDNA）应激激活环鸟苷酸 - 腺苷酸合成酶 - 干扰素基因刺激蛋白（cGAS-STING）通路，可促进自噬介导的脂质过氧化。

谷胱甘肽（GSH）系统是铁死亡的重要调控机制，GSH 耗竭会增加脂质过氧化水平，最终引发铁死亡。X_c^-系统对调节细胞内半胱氨酸和谷氨酸水平意义重大，半胱氨酸用于合成 GSH，谷氨酸作为神经递质。X_c^-系统由 SLC7A11 和 SLC3A2（CD98）两种蛋白组成，SLC7A11 负责将胱氨酸转运入细胞，并将谷氨酸转运出细胞，SLC3A2 则作为伴侣蛋白，稳定 SLC7A11 在细胞表面的表达。抑制 X_c^-系统可导致细胞内 GSH 水平下降、细胞膜脂质过氧化物增加，进而引发铁死亡，erastin 和 RSL3 等物质可通过靶向 SLC7A11 触发这一过程。

此外，铁死亡抑制蛋白 1（FSP1）、辅酶 Q10（CoQ10）、硫氧还蛋白还原酶 1（TrxR1） - 硫氧还蛋白 1（Trx1）等信号通路也参与铁死亡调控。FSP1 与 CoQ10 相互作用生成泛醇，泛醇能够清除脂质过氧化物，保护细胞免受铁死亡损伤；Trx1 作为氧化还原蛋白，可抵御氧化应激，TrxR1 作为还原 Trx1 的关键酶，有助于维持细胞内巯基水平，降低铁死亡风险，RSL3 等化合物抑制 TrxR1 会导致 ROS 积累，引发铁死亡。

铁死亡与衰老及相关疾病的联系

衰老的显著特征之一是氧化应激，即体内自由基生成与清除能力失衡，这会对细胞和组织造成损伤，进而引发多种衰老相关疾病。近年来，众多研究聚焦于通过降低氧化应激的方式延缓衰老，如通过饮食干预增加抗氧化剂摄入。铁代谢失衡在衰老进程中普遍存在，可导致铁在体内特定器官或全身积累。过量铁会催化自由基生成，加剧氧化应激，使衰老细胞对铁死亡更为敏感。

随着年龄增长，机体衰老细胞数量逐渐增多，这与多种慢性和年龄相关性疾病的发生发展密切相关。2017 年全球疾病负担研究表明，293 种疾病中有 92 种与衰老相关，占比达 31.4%。铁死亡在这些疾病中发挥着重要作用。在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）中，神经元细胞内铁代谢紊乱、氧化应激增强，促使铁死亡发生，导致神经元损伤和丢失，影响神经系统功能；心血管疾病中，血管内皮细胞、心肌细胞等在氧化应激、铁过载等因素作用下易发生铁死亡，引发血管功能障碍、心肌损伤等病理变化；肿瘤疾病中，铁死亡具有双重作用，一方面，某些肿瘤细胞对铁死亡敏感性较高，诱导铁死亡可作为肿瘤治疗的潜在策略；另一方面，肿瘤微环境中的铁死亡也可能促进肿瘤细胞的侵袭和转移，影响肿瘤的发展进程。

靶向铁死亡的治疗策略及未来展望

目前，针对铁死亡的研究为疾病治疗开辟了新方向，在体外和体内实验中均发展出多种靶向铁死亡的方法。纳米技术能够精准递送治疗药物至靶细胞，增强治疗效果并降低副作用；CRISPR/Cas9 基因编辑技术可对铁死亡相关基因进行精确调控，从基因层面干预铁死亡过程；间充质干细胞（MSCs）来源的外泌体可通过携带生物活性分子调节细胞铁死亡，有望成为新型治疗手段。这些前沿技术为精准调控细胞死亡机制、改善疾病治疗效果带来了希望。

未来，衰老研究仍是生命科学领域的重要课题。深入探究铁死亡与衰老分子机制之间的联系，对开发延缓衰老、防治年龄相关性疾病的干预措施意义重大。科研人员正积极探索饮食、运动、药物等多种干预方式，试图找到延缓衰老进程、提高老年人生活质量的有效方法。随着研究的不断深入，相信在衰老和铁死亡领域将取得更多突破，为人类健康事业带来新的曙光。