编辑推荐：
为解决紫杉醇诱导的周围神经病变（PIPN）研究中实验差异导致结果难以比较和解释的问题，研究人员开展了紫杉醇在小鼠中品系依赖性神经元分布和毒性的研究，发现血浆药代动力学等具有品系依赖性，DRG 积累影响 PIPN，为相关研究提供重要依据。
在癌症治疗的舞台上，紫杉醇（Paclitaxel）一直是一位 “明星选手”。它对多种实体肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌和肺癌等，都有着显著的疗效，拯救了无数患者的生命。然而，这位 “抗癌英雄” 却有着不为人知的 “黑暗面”—— 紫杉醇诱导的周围神经病变（PIPN）。PIPN 就像一个隐藏在暗处的 “小恶魔”，给患者带来了极大的痛苦。它会引发感觉障碍，让患者出现麻木、刺痛和剧痛等症状，这些症状如同一张无形的网，严重影响着患者的生活质量，甚至迫使医生不得不减少紫杉醇的剂量或停止治疗，从而可能降低癌症治疗的整体效果。
目前，关于 PIPN 的研究面临着诸多困境。虽然临床前模型在探索 PIPN 机制方面发挥了一定作用，但不同模型间存在着巨大差异。药物的剂量、给药途径、给药时间表，以及实验动物的物种、品系等因素，都像一团团迷雾，使得研究结果难以进行比较和解释。此外，紫杉醇在体内的分布和毒性是否依赖于给药途径或动物模型的遗传背景，这仍然是未解之谜。为了驱散这些迷雾，来自国外研究机构的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究，相关成果发表在《ASPET Discovery》上。
研究人员在此次研究中运用了多种关键技术方法。他们选取了 7 种常用的小鼠品系，采用静脉或腹腔注射紫杉醇的方式给药。利用液相色谱 - 串联质谱（LC - MS/MS）技术精准测量血浆和背根神经节（DRG）中的紫杉醇浓度，通过非房室分析来计算药代动力学参数，还借助 von Frey hairs 测试（VFH）评估小鼠的机械性异常疼痛，以此判断 PIPN 的发生情况。
下面让我们深入了解一下研究结果：
- 紫杉醇药代动力学依赖小鼠品系：研究人员给 7 种小鼠静脉或腹腔注射 10mg/kg 紫杉醇后发现，其血浆药代动力学存在显著的品系依赖性差异。静脉注射时，不同品系小鼠的最大血浆浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）有 1.7 倍和 1.6 倍的差异；腹腔注射时，Cmax和 AUC 差异分别达 2.3 倍和 2.0 倍。而且，腹腔注射紫杉醇的生物利用度在不同品系小鼠中也不同，从 CD2F1 小鼠的 27% 到 NSG 小鼠的 65% 不等。
- DRG 中紫杉醇的品系依赖性积累：基于不同品系小鼠对 PIPN 易感性的差异，研究人员推测 DRG 中紫杉醇的暴露也存在品系依赖性。他们先挑选了 4 种品系小鼠进行初步筛选，发现 CD2F1 和 C57Bl/6 小鼠 DRG 中紫杉醇积累差异最大。进一步研究发现，给这两种小鼠静脉注射 10mg/kg 紫杉醇后，不同时间点 DRG 中紫杉醇浓度有显著差异，CD2F1 小鼠的积累量更高，且其机械性异常疼痛更明显，这表明 DRG 中紫杉醇积累与 PIPN 易感性相关。
- DRG 中紫杉醇积累是 PIPN 易感性的潜在驱动因素：为了进一步验证这一结论，研究人员调整给药方案，使 C57Bl/6 和 CD2F1 小鼠 DRG 中的紫杉醇浓度相当。结果发现，此时两种小鼠的疼痛反应没有明显差异，这充分证明了品系对 PIPN 的易感性与 DRG 中紫杉醇积累差异密切相关。
综合研究结论和讨论部分，这项研究意义非凡。它首次全面分析了不同品系小鼠的药代动力学差异及其对紫杉醇毒性的潜在影响，揭示了小鼠品系是 PIPN 临床前模型开发和结果解释中不可忽视的重要因素。研究还表明，血浆药代动力学并不能直接预测紫杉醇是否会引发神经病变，DRG 暴露才是 PIPN 的重要预测指标。这一发现为未来研究指明了方向，即应寻找其他更有效的生物标志物来预测 PIPN。同时，研究人员也在积极探索不同紫杉醇制剂（如 Taxol 和 Abraxane）在 DRG 积累和 PIPN 方面的差异，期望能找到预防或治疗 PIPN 的有效策略，从而为广大癌症患者带来新的希望，减轻他们在抗癌过程中的痛苦。
