钆-铈杂化系统协同缓解氧化应激与代谢性血栓炎症实现缺血性卒中高效治疗

针对缺血性卒中治疗中神经保护药物疗效不足的难题，研究人员开发了一种基于钆掺杂铈纳米颗粒（DA-8）与ML265小分子抑制剂的杂化系统（DMS）。该系统通过靶向PKM2/NF-κB通路调控免疫细胞代谢重编程，同时增强ROS清除能力，显著改善小鼠模型脑功能恢复，为多靶点协同治疗卒中提供了新范式。

　　

缺血性卒中作为全球致死致残的主要病因，现有治疗手段面临血脑屏障（BBB）穿透性差、单靶点干预效果有限等瓶颈。过度产生的活性氧（ROS）和免疫细胞驱动的血栓炎症形成恶性循环，加剧神经元损伤。尽管纳米药物在BBB穿透和ROS清除方面展现出潜力，但如何同步调控代谢与炎症仍是未解难题。

中国研究人员在《Biomaterials》发表的研究中，构建了钆-铈纳米颗粒负载ML265的杂化系统（DMS）。该系统通过小尺寸（<10 nm）实现BBB高效穿透，其中ML265阻断PKM2二聚化以抑制NF-κB通路，减少中性粒细胞/单核细胞浸润；钆掺杂提升Ce³⁺比例增强ROS清除能力，同时赋予MRI示踪功能。多组学分析显示，DMS可下调667个差异基因，使促炎因子IL-6、TNF-α降低50%以上。

关键技术包括：建立tMCAO/R（短暂性大脑中动脉闭塞/再灌注）小鼠模型；RNA转录组学分析免疫细胞异质性；电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）定量脑部钆蓄积；免疫荧光标记CD11b⁺细胞评估炎症浸润。

免疫细胞异质性揭示卒中代谢炎症特征
通过tMCAO/R模型转录组分析发现，缺血脑组织存在PKM2介导的糖酵解亢进，驱动NF-κB激活。DMS处理组PKM2四聚体比例提升3.2倍，显著抑制单核细胞CCL2-CCR2轴迁移。

纳米系统实现多机制协同治疗
DA-8纳米颗粒的Ce³⁺/Ce⁴⁺氧化还原对使ROS清除效率达82%，而ML265通过变构调节使PKM2二聚体解离常数（K_d）降低至0.8 μM。这种双重作用使梗死体积缩小61%，优于单组分治疗组（p<0.01）。

影像引导的精准递送验证
钆掺杂使DMS在缺血脑区的T₁信号增强2.3倍，ICP-MS显示其蓄积量为注射剂量的8.7%，证实其穿透受损BBB的能力。

该研究创新性地整合代谢调控与抗氧化纳米平台，首次证实PKM2二聚化阻断可抑制血栓炎症级联。临床转化方面，采用已获批的钆剂和可工业化生产的铈纳米颗粒，安全性评估显示主要器官无显著毒性。这种"诊疗一体化"策略为复杂脑血管疾病提供了新思路，其模块化设计还可拓展至其他中枢神经系统疾病治疗。