新型碳 - 11 标记 σ1受体放射性示踪剂：合成、体内特性研究与潜在临床价值

为解决现有 σ1R 放射性示踪剂的不足，研究人员开展对六种碳 - 11 标记的 σ1R 放射性示踪剂的合成及体内生物学特性研究。结果显示 (?)-[11C] 7 表现突出，有望成为合适 PET 示踪剂，对研究相关疾病意义重大。

　　在医学研究的神秘领域中，阿尔茨海默病（AD）这头 “病魔巨兽” 一直肆虐横行。它是全球老年痴呆的主要病因，可人们对其确切病因却知之甚少，目前临床上也没有治愈或有效治疗的方法。更糟糕的是，多种神经和精神疾病都与 sigma-1 受体（σ₁R）的调节异常有关 。不过，有研究发现，σ₁R 激动剂或许能延缓 AD 的进展，改善认知功能，一些针对 AD 和帕金森病（PD）的 σ₁R 调节剂在临床试验中也展现出了不错的效果。

正电子发射断层扫描（PET）作为一种无创成像技术，能为人们提供蛋白质在细胞和组织中的表达及功能信息。要是有合适的 σ₁R 放射性示踪剂，就可以在疾病的临床前动物模型和临床实践中大展身手，帮助验证治疗效果，探索 σ₁R 在中枢神经系统（CNS）疾病中的作用，加深人们对神经精神疾病的理解，还能辅助疾病检测，为治疗指明方向。但现有的 σ₁R PET 放射性配体存在不少问题，比如对 σ₂R 和囊泡乙酰胆碱转运体（VAChT）的选择性较低、代谢过快、在大脑中与 σ₁R 的结合不可逆等。之前报道的碳 - 11（¹¹C）标记的 σ₁R 示踪剂也有亲和力低、选择性差、脑吸收低、放射性代谢产物干扰测量等缺点。

为了攻克这些难题，来自未知研究机构的研究人员踏上了探索之旅。他们的研究成果发表在《Bioorganic 》上，为相关领域带来了新的希望。

研究人员主要运用了以下几种关键技术方法：首先是化学合成技术，根据已有的合成程序制备了三种外消旋的 σ₁R 化合物及其羟基前体；接着采用 Mosher 酸法确定绝对立体化学；通过计算 CNS 多参数优化算法（CNS MPO）分数评估血脑屏障穿透潜力；利用分子对接研究展示与 σ₁R 可能的结合相互作用；成功进行六种¹¹C 标记对映体的放射性合成；还开展了体外结合试验、动物体内生物分布研究和 PET 成像实验 。

化学合成

研究人员按照已报道的合成步骤，成功合成了三种外消旋的 σ₁R 化合物 (±)-7、(±)-15 和 (±)-16，以及它们对应的羟基前体，如用于 (?)-[¹¹C] 7 的 (?)-8a 等。这为后续研究提供了重要的物质基础。

体外结合试验与分子对接

通过体外结合试验，研究人员测定了这些化合物对 σ₁R 的亲和力和选择性，结果显示它们具有较高的 σ₁R 结合亲和力和选择性。分子对接分析进一步验证了这一结果，表明新的配体系列通过氢键和疏水相互作用与 σ₁R 活性位点残基相互作用，这就像是为药物与受体的 “牵手” 找到了关键密码。

血脑屏障穿透潜力评估

CNS MPO 算法预测这些对映体具有高效的脑穿透能力，意味着它们有潜力穿越血脑屏障，进入大脑发挥作用，为后续的体内研究增添了信心。

放射性合成与体内研究

研究人员成功地将六种对映体进行¹¹C 标记，制备成放射性示踪剂。在大鼠的离体生物分布研究中，(?)-[¹¹C] 7 表现亮眼，5 分钟时的脑摄取量约为 60 分钟时的 4.8 倍。小鼠脑 PET 成像研究表明，(?)-[¹¹C] 7 和 (?)-[¹¹C] 16 在体内对 σ₁R 具有结合特异性。猕猴 PET 扫描显示，六种放射性示踪剂在大脑中都有较高的摄取，其中 (?)-[¹¹C] 7 在约 45 分钟时达到峰值（SUV 2.5），具有最佳的清除动力学和最高的小脑与白质比率（约 3.1），这与体外或离体测量的 σ₁R 表达结果一致。放射性代谢物分析发现，注射 (?)-[¹¹C] 7 后未观察到新形成的放射性代谢物。

综合以上研究，研究人员得出结论：开发并评估的六种强效且选择性的 σ₁R 配体，展现出对 σ₁受体的高亲和力和选择性。所有对映体都能以良好的产率和高比活度进行放射性合成。生物分布和 PET 成像研究表明，(?)-[¹¹C] 7 在众多示踪剂中脱颖而出，具有高脑摄取、体内结合特异性好、清除动力学佳等优势 。这些研究结果意义非凡，为进一步评估 (?)-[¹¹C] 7 作为合适的 PET 放射性示踪剂用于动物和人类大脑中 σ₁R 成像奠定了基础，有望推动 AD 及其他 CNS 疾病的研究和治疗进展，让人们在攻克这些疾病的道路上迈出坚实的一步。