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本文聚焦金属与儿茶酚胺相互作用，阐述其引发活性氧（ROS）生成，导致氧化应激和 DNA 损伤，与帕金森病、阿尔茨海默病等神经退行性疾病相关。强调研究二者作用机制对评估健康风险、开发治疗策略的重要性。
1. 引言
活性氧（ROS）是具有强氧化性的氧衍生物，在细胞信号传导和抵御病原体方面有重要作用，但过量产生会引发氧化应激，与癌症、神经退行性疾病等多种疾病的发展相关。金属离子参与 ROS 的生成过程，其中既包括维持生物过程必需的金属，也有危害认知健康的非必需金属离子。
在大脑中，儿茶酚胺浓度较高，它作为神经递质，影响情绪、运动功能等。金属与儿茶酚胺共同作用产生的 ROS 会造成 DNA 损伤，然而这一过程的机制及在多种病理中的作用尚未完全明确。本综述旨在梳理金属、儿茶酚胺和 DNA 损伤之间的联系，推动相关研究，助力开发评估方法和治疗策略。
2. DNA 损伤
DNA 损伤指 DNA 结构改变，影响其编码特性或细胞进程，可由外源性因素（如紫外线、化学试剂）或内源性因素（如 DNA 复制错误、氧化应激）引发。氧化应激时，大量产生的 ROS 与 DNA 相互作用，导致碱基氧化、无碱基位点生成或链断裂，进而引发肿瘤。细胞会尝试修复损伤，若修复失败，细胞可能凋亡或积累突变，导致基因组不稳定，与衰老和神经退行性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病等）相关。8-OHdG/2-dG 比值可用于评估氧化 DNA 损伤程度。
3. 活性氧（ROS）和氧化应激
ROS 包括超氧化物、过氧化氢、羟基自由基等，氧原子的电子结构使其易成为自由基来源。在需氧生物中，ROS 由氧化还原酶产生，或作为线粒体电子传递的副产物。过渡金属离子可通过 Fenton 反应和 Haber - Weiss 过程参与 ROS 生成。
虽然 ROS 有生理功能，但积累会损害 DNA、蛋白质和脂质等大分子。细胞通过酶促和非酶促系统中和过量 ROS，若这些机制失效，会导致疾病发生。线粒体功能障碍是 ROS 过度产生的重要原因，与糖尿病、癌症、神经退行性疾病等相关。
4. 儿茶酚胺、氧化应激和 DNA 损伤
儿茶酚胺是酪氨酸衍生的神经递质，包括多巴胺（DA）、肾上腺素和去甲肾上腺素，分别在情绪、运动行为和情绪调节方面发挥作用。
尽管儿茶酚胺被认为是自由基清除剂，但在金属（如铜、铁）存在时，会参与氧化还原循环，导致氧化 DNA 修饰，引发细胞凋亡。例如，DA 可导致碱基氧化、蛋白质聚集和单链断裂。儿茶酚胺氧化生成氨基色素的过程中会产生 ROS，这一过程涉及多步反应，且与多种神经退行性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默病等）的发病机制有关。L-DOPA 作为治疗帕金森病的药物，也具有类似的性质。
5. 必需金属、儿茶酚胺和 DNA 损伤
必需金属（如铁（Fe）、铜（Cu）、锌（Zn）、锰（Mn））在生物过程中至关重要，但其稳态失衡会带来健康问题。它们与儿茶酚胺相互作用影响 ROS 产生，进而影响细胞功能和疾病发展。
- 铁：铁是人体中含量丰富的过渡金属，参与多种生理过程，铁稳态失衡与多种疾病相关。铁在大脑中随年龄积累，特定脑区含量较高。儿茶酚胺可与铁形成稳定复合物，影响铁的氧化态和代谢。这些复合物会引发细胞死亡和神经退行性变，还可能导致 DNA 损伤，但目前缺乏二者对 DNA 综合毒性的直接研究。
- 铜：铜是人体重要的过渡金属，参与多种生化反应，铜稳态失衡与神经退行性疾病有关。儿茶酚胺与铜（II）反应可通过产生 ROS 和改变铜的氧化态损伤 DNA，导致 DNA 链断裂、构象改变和基因表达紊乱。此外，二者还会影响细胞增殖和诱导细胞死亡，但在体内，其他因素会影响它们的相互作用，其在神经退行性疾病中的作用机制仍需深入研究。
- 锌：锌是人体重要的微量元素，在多种生理功能中起作用。锌稳态失衡与神经退行性疾病的关系尚不明确。有研究表明，多巴胺（DA）与锌（II）相互作用可诱导细胞死亡和 DNA 碎片化，但锌与儿茶酚胺相互作用的具体机制及其在氧化应激中的作用仍需进一步研究。
- 锰：锰是人体必需金属，参与多种酶的调节。职业暴露或水污染会导致锰中毒，引发类似帕金森病的症状。锰可通过促进儿茶酚胺氧化产生自由基和 ROS，导致氧化损伤和 DNA 损伤，影响细胞活力和增殖。目前研究主要集中在多巴胺和多巴（DOPA）与锰的相互作用，未来应关注其他儿茶酚胺在锰脑毒性中的作用。
6. 非必需金属、儿茶酚胺和 DNA 损伤
非必需金属无生理作用，可通过食物、消费品和职业暴露进入人体，对健康造成危害。
- 铬：铬在环境中常见，有三价铬（Cr (III)）和六价铬（Cr (VI)）两种价态，Cr (VI) 毒性更强，是致癌物。Cr (VI) 与儿茶酚胺（如 DOPA、DA、肾上腺素）共同作用可增强氧化应激和 DNA 损伤，机制可能与 ROS 产生有关。
- 汞和甲基汞：汞可通过多种途径释放到环境中，甲基汞（MeHg）具有高神经毒性，可生物累积和透过血脑屏障。汞与 DA 结合会增强细胞毒性，虽无直接证据表明其对 DNA 的损伤，但推测儿茶酚胺可能增强 MeHg 诱导的氧化应激，影响细胞抗氧化防御。
- 砷：砷在环境中有多种氧化态，三价砷（As (III)）毒性最强，慢性暴露会引发多种疾病。As (III) 可诱导 DNA 损伤，DA 与 As (III) 共同作用可导致神经母细胞瘤细胞死亡，但具体机制有待研究。
- 其他非必需金属：铝（Al）被认为是神经毒性元素，可能影响儿茶酚胺的信号传导和代谢，但与儿茶酚胺形成复合物的作用不明显。镉（Cd）具有神经毒性，可增加血浆儿茶酚胺水平和 DNA 碎片化。镍（Ni）可抑制超氧化物歧化酶（SOD），影响儿茶酚胺代谢；铅（Pb）可影响下丘脑儿茶酚胺水平，作用机制与钙和蛋白激酶系统有关。
7. 结论和未来展望
金属与儿茶酚胺的相互作用在 ROS 生成、氧化应激、DNA 损伤及神经退行性疾病发展中起重要作用。金属暴露是全球性健康威胁，了解二者相互作用机制对减轻其对心理健康的危害至关重要。
未来研究应聚焦于明确金属与儿茶酚胺协同作用导致 DNA 损伤和氧化应激的分子机制，探究不同金属对儿茶酚胺代谢和神经元健康的影响，开展长期低水平金属暴露研究，为预防和治疗金属诱导的神经毒性及相关疾病提供策略。
