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本文聚焦癌症 mRNA 疫苗，阐述其作为新兴免疫疗法，在临床应用中的进展与挑战。介绍了优化策略、作用机制、临床试验成果及联合疗法，分析现存问题并展望未来，为癌症免疫治疗研究提供全面参考。
引言
全球每年约 1000 万人死于癌症，癌症是仅次于心血管疾病的第二大死因。传统癌症治疗手段，像手术、放疗、化疗和激素治疗等，虽能缓解症状，但存在肿瘤复发和严重副作用等弊端。近年来，免疫疗法在癌症治疗中崭露头角，如特异性抗体药物、癌症疫苗、嵌合抗原受体（CAR）-T 细胞疗法和免疫检查点抑制剂等。新冠疫情的爆发加速了 COVID-19 疫苗的研发，其临床成功也推动了癌症疫苗的研究进程。
癌症疫苗主要分为预防性和治疗性两类。目前临床广泛使用的预防性癌症疫苗只有宫颈癌疫苗。治疗性癌症疫苗依据生化特性又可细分为合成肽疫苗、细胞疫苗、核酸疫苗（包括 DNA 和 mRNA 疫苗）以及病毒载体疫苗。不过，细胞疫苗生产需体外培养细胞，过程复杂且耗时；病毒载体疫苗存在病毒脱落和传播风险，安全性存疑；合成肽疫苗的肿瘤抗原肽免疫原性低、生产成本高且生产效率低；DNA 疫苗虽生产简单、成本效益高，但有整合进宿主基因组引发突变的风险，且产生新抗原的效率较低。这些疫苗在临床转化中都面临重重挑战。
mRNA 疫苗与 DNA 疫苗不同，它降低了宿主基因组突变风险，合成技术更为成熟，还能编码全长肿瘤抗原。抗原呈递细胞（APCs）可借此呈现多种特异性针对人类白细胞抗原（HLA） I 类和 II 类的表位，减少 HLA 限制，显著提高 T 细胞反应效率，增强体内免疫反应。早在 1990 年，Wolff 等人就证实体外转录（IVT）的 mRNA 经肌肉注射后可在小鼠体内表达。1995 年，首个基于小鼠模型、编码癌胚抗原的 mRNA 癌症疫苗诞生，凸显了 mRNA 疫苗在癌症治疗中的巨大潜力。如今，越来越多的 mRNA 疫苗进入临床试验阶段，随着基因编辑和纳米技术的发展，其临床有效性不断提升，在未来癌症治疗中有望发挥关键作用。
mRNA 的优化策略
当前，临床癌症治疗研究中使用的 RNA 主要是非复制型线性 mRNA。自我扩增 RNA（saRNA）因用量少、疗效高，已在临床癌症治疗中进行评估。环状 RNA（circRNA）也因其稳定性增强、免疫原性降低，受到研究人员的广泛关注。线性 mRNA 本身稳定性差，未修饰的裸露 mRNA 易受细胞内、外因素影响。
递送载体
安全高效的 mRNA 疫苗递送系统至关重要，它能保护 mRNA 不被核酸酶降解，促进细胞顺利摄取，从而发挥治疗作用。为此，研究人员开发了多种递送载体，如非病毒载体、病毒载体和病毒样载体。
癌症 mRNA 疫苗的作用机制
体外合成的 mRNA 进入人体后，会激活先天免疫反应。模式识别受体（PRRs）将 mRNA 及其递送载体识别为外来物质，检测病原体相关分子模式（PAMPs），进而激活抗原呈递细胞（APCs）上的 Toll 样受体（TLRs），如 TLR3、TLR7 和 TLR8。包括树突状细胞（DCs）在内的 APCs 会产生促炎细胞因子和共刺激分子，增强免疫反应。编码肿瘤抗原的 mRNA 在细胞内翻译为蛋白质，这些蛋白质被加工处理后，以抗原肽 - MHC 复合物的形式呈现在细胞表面，激活 T 细胞，引发特异性免疫应答，识别并杀伤肿瘤细胞。
基于 mRNA 的癌症治疗药物的临床试验
目前，针对多种癌症的 mRNA 疫苗研发正在广泛开展，众多临床试验致力于实现个性化、高效的癌症治疗。这些试验对 mRNA 疗法的疗效和安全性进行了深入研究，结果显示其在诱导强大免疫反应方面表现出色，取得了令人期待的临床成果，为未来癌症治疗的创新发展奠定了基础。
联合疗法
由于不同肿瘤各具特性，单一疫苗疗法效果有限，因此人们开发了多种联合治疗策略，旨在减少肿瘤细胞数量，增强机体抗肿瘤免疫力。临床试验已证实，联合治疗策略能够提高癌症治疗效果，改善患者预后。例如，将 mRNA 疫苗与免疫检查点抑制剂联合使用，可解除免疫抑制，增强 T 细胞活性，协同发挥抗肿瘤作用；与化疗药物联合，既能利用化疗药物直接杀伤肿瘤细胞，又能借助 mRNA 疫苗激活免疫系统，提高机体对肿瘤的免疫监视和清除能力。
临床应用中的挑战
治疗性癌症 mRNA 疫苗在临床前和临床试验中虽展现出一定前景，但仍面临诸多挑战。首先，肿瘤抗原的选择十分复杂，肿瘤细胞具有高度异质性，不同患者、不同肿瘤部位的抗原表达存在差异，难以确定通用且有效的肿瘤抗原靶点。其次，mRNA 疫苗的稳定性问题亟待解决，mRNA 分子易降解，对储存和运输条件要求苛刻，这限制了其广泛应用。此外，长期使用 mRNA 疫苗可能导致机体产生耐药性，使得肿瘤细胞逃避机体免疫监视，影响治疗效果。
未来展望
癌症 mRNA 疫苗在治疗恶性肿瘤方面具有巨大的治疗潜力，为癌症患者带来了新的希望。未来，研究重点应放在攻克临床应用中面临的难题上。随着基因治疗和免疫治疗技术的不断发展，研究人员已开发出编码多种物质的 mRNA 疫苗，如 CARs、TCRs 和溶瘤病毒等。这些创新疫苗将丰富 mRNA 疫苗的种类，拓展其在癌症治疗领域的应用潜力，有望为癌症患者提供更精准、更有效的治疗方案。
